2024替格瑞洛临床应用中国专家共识.docx

2024替格瑞洛临床应用中国专家共识冠心病是一种猝死率高、危害严重的常见疾病，规范冠心病管理是改 善预后、降低死亡率的关键，无论采取药物或介入治疗，抗血小板治 疗均是冠心病管理的基石。双联抗血小板，即阿司匹林联合一种P2Yi2 受体拮抗剂是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)和(或)经皮冠状动脉介入(PerCUtaneOUS coronary intervention, PCl)患者的标准治疗。替格瑞洛是一种新型强效P2Y2 受体拮抗剂，多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研究表明，替 格瑞洛较氯比格雷进一步改善ACS患者的预后，自2011年以来已 被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物234,叫 替格瑞洛于2012年11月在中国获批，虽然已得到中国非ST段抬高 ACS(non ST-elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS)指 南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMl)诊断和治疗指南的推荐乙印，但临床使用经验相对 不足。为帮助我国广大临床工作者合理、规范地使用替格瑞洛，特编 写本专家共识。I药物分类常用药物适应症环氧薛抑制剂阿司匹林。引嗥布芬缺血性心血管病变、缺血性脑血管病 变、狰脉血栓形成。TXA2合成 酶抑制剂奥扎格雷用于治疗急性血栓性脑梗疣和脑梗 死所伴随的运动障碍。磷酸二酯醉Ill抑制剂西洛他哇改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃 疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血 性症状；预防脑梗死复发。GP Il b/ III a受体拮抗剂替罗非班 依替巴肽治疗急性冠状动脉综合征(不稳定型 心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死)。ADP受体拮抗剂氯吐格雷 替格瑞洛用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞 痛、非ST段抬高心肌梗死或土鱼 抬高心肌梗死)患者5-HT受体 拮抗剂沙格雷酯改善慢性动脉闭塞症所引起的溃疡、 疼痛以及冷感等缺血性诸症状。作用机制替格瑞洛为环戊基三嗖口密碇类药物，是一种直接作用、可逆结合的新 型口服P2Yi2受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素 P450(cytochrome P450, CYP)2C19基因型的影响，平均绝对生物利 用度36%9o在中国健康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为 2 h ,半衰期为10.9 14.9 h ,与白种人的数据类似口叫与嚷吩毗咤类药物氯口比格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致 的抑制血小板效果，对于急诊PCl具有重要意义口2,13。在稳定性冠心 病(StabIe coronary artery disease , SCAD)患者中进行的ONSET/OFFSET研究提示，给予负荷剂量05 h后，替格瑞洛组血小 板聚集抑制(inhibition of platelet aggregation , IPA)达 41 % ,氯口比 格雷组仅为8% ;负荷剂量2 h后，替格瑞洛组98%的受试者 IPA>50% , 90%的受试者IPA>70% ,而氯口比格雷组分别为31%和 16%4o在中国ACS患者中进行的后羿研究显示：替格瑞洛较氯毗 格雷显著提高0.5, 2、8、24 h及6周时的IPA ,替格瑞洛组2 h的 IPA为氯比格雷组的4.9倍(48.2%比9.8%) , 24 h的P2Yi2反应单位 (P2Yi2 reaction unit , PR)<240的患者比例为100% ,而氯比格雷 组为759%51.此外，替格瑞洛与血小板P2Yi2受体为可逆性结合， 起效快、失效也快口6,可能有利于减少出血风险以及出血的处理。 替格瑞洛除抑制P2Yi2受体以外，还具有生物多效性，其机制可能与 影响腺昔代谢有关。替格瑞洛通过抑制红细胞膜上平衡型核昔转运体-1对腺昔的摄取，增加血浆腺昔浓度17,导致额外的血小板抑制18, 并增加冠状动脉血流速度"I、改善外周动脉功能2叫减少心肌梗死 (myocardial infarction, Ml)面积、抑制动脉内膜增生口。这些作 用机制可能与其临床获益相关，但尚未完全明确。同时替格瑞洛的腺 昔途径也可能导致呼吸困难、心动过缓或血清肌酊水平升高等不良反 应1叫临床应用建议一、STEMI 患者STEMI患者由于冠状动脉内血栓形成导致急性冠状动脉闭塞起病急、 病情重。对于这部分患者，无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充 分使用快速、强效的抗血小板药物治疗均可改善临床预后。 临床应用建议：(1)替格瑞洛应尽早使用，推荐在首次医疗接触时给予负荷剂量180 mg ,然后维持剂量90 mg、2次/d ;(2)若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃管给药；(3) 替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。PLATO研究STEMI亚组纳入STEMI患者8 430例，其中替格瑞洛组 4 201例，氯毗格雷组4 229例，多数患者接受再灌注治疗。结果显 示替格瑞洛较氯比格雷降低心血管事件复合终点风险(9.3%比11.0%, P= 0.02),其结果与PLATO整体结果一致。ATLANTIC研 究提示院前尽早给予负荷剂量替格瑞洛，与院内给药相比，可显著降 低 PCI 术后 24 h 内(0 比 0.8% , P= 0.008)及 30 d 内(0.2%比 1.2% , P= 002)支架血栓风险，且不增加出血，但对PCI术前TIMI血流及 心电图ST段回落并无明显改善2久MOJITO研究证实，在STEMl患者中将替格瑞洛碾碎服用较整片服用 提供更早的血小板聚集抑制效果，且并不影响替格瑞洛的安全性25。 美国食品药品监督管理局和欧洲药物管理局已批准替格瑞洛碾碎后冲 服或鼻胃管给药用于无法整片吞服的患者。国内一项研究表明,STEMI 患者于急诊PCI术前给予负荷量阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg嚼服较阿司匹林300 mg和氯叱格雷600 mg嚼服明显改善PCI 术后TIMI血流、减少无复流及术后1个月主要心脏不良事件风险， 且主要出血差异无统计学意义【261。二、NSTE-ACS 患者NSTE-ACS包括不稳定性心绞痛和NSTEMI ,两者发病机制和临床表 现相似，而严重程度有所不同。对于此类患者，应在早期进行危险 分层，依据患者情况选择治疗策略。临床应用建议：(1)对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的 患者，应尽快给予替格瑞洛(负荷剂量180 mg ,维持剂量90 mg 2 次/d) ； (2)对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛(负荷剂量 180 mg ,维持剂量90 mg 2次/d) ; (3)替格瑞洛应与阿司匹林联合 使用至少12个月。PLATO研究NSTE-ACS亚组对入选的11 080例患者进行分析，入选 IOd内74%的患者接受冠状动脉造影，46%的患者接受PCI, 5%的患者接受冠状动脉旁路移植术(Coronary artery bypass grafting, CABG) , 48.4%的患者未行血运重建。与氯毗格雷相比，替格瑞洛心 血管事件复合终点(100%比12.3% ,P= 0.001)及全因死亡率(4.3%比 5.8% , P= 0.002)较低，而两组患者主要出血风险相似(13.4%比 12.6% , P=O.26)。NSTE-ACS患者无论是否进行血运重建，使用替 格瑞洛均可获益271。三.拟行CABG的ACS患者抗血小板治疗与CABG患者围手术期及术后二级预防的效果密切相 关。合理的抗血小板治疗能提高术后移植血管的通畅率，改善患者的 生存率。临床应用建议：(1)ACS患者择期行CABG ,术前常规停用替格瑞洛5 d ；如患者存在缺血高危因素(如左主干或近端多支病变)，可不停用替 格瑞洛；出血和缺血风险均较高时，可于术前5d停用替格瑞洛，用 静脉血小板糖蛋白Hb/ma受体抑制剂(glycoprotein bma receptor inhibitor, GPI)过渡治疗；(2)术后认为安全时应尽快恢复 替格瑞洛使用；(3)CABG术后优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗。PLATO研究中约10%的患者在随机分组后接受CABG治疗，其中1 261例患者在术前停用研究药物不超过7 do依照研究方案这些患者 应在术前1 3 d停用替格瑞洛，术前5 d停用氯比格雷，术后或出 院前尽早恢复药物治疗。与氯比格雷组相比，替格瑞洛组心血管死亡 (4.1 %比 7.9% , P= 0.009 2)和全因死亡(4.7%比 9.7% , P= 0.001 8) 均较少，而CABG相关主要出血发生率（81.2%比80.1% ,P= 0.669 1） 相似2叫替格瑞洛降低CABG术后死亡风险，可能与其减少心血管疾 病、出血及感染造成的死亡有关29。四、ACS特殊人群临床应用建议：（1）对于血栓事件风险相对较高的ACS患者，如糖尿病、慢性肾脏病 （chronic kidney disease, CKD）及复杂冠状动脉病变等,抗血小板 治疗首选替格瑞洛（负荷剂量180 mg ,维持剂量90 mg 2次d）与阿 司匹林联合应用至少12个月；（2）对于肾功能不全的患者，替格瑞洛 无需根据肾功能调整使用剂量。鉴于替格瑞洛在接受透析治疗的患者 中使用经验较少，使用时需谨慎；（3）对于75岁高龄患者，鉴于其 出血风险较高，使用替格瑞洛时需评估出血风险；（4）对于已知 CYP2C19中间代谢型、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有 残余高反应者，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应优 先选择替格瑞洛。（一）糖尿病患者糖尿病是冠心病患者短期及长期再发缺血性事件的强 独立预测因子3。，3 ACS患者合并糖尿病时心血管死亡风险增加1.8 倍，Ml风险增高1.4倍B4糖尿病患者的血小板常存在多个信号通 路的异常调节，包括受体和细胞内下游信号的异常，从而导致血小板 反应性增高33,34。尽管阿司匹林联合氯毗格雷治疗改善了 ACS患者 的预后，但伴有糖尿病的患者在随访期间仍有较高的不良事件风险 35。即使增加氯毗格雷剂量后，事件风险仍然较高。PLATO研究糖尿病亚组入选了 4 662例糖尿病患者，其中1 036例 接受胰岛素治疗。分析显示，替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受 糖尿病状态(有糖尿病与无糖尿病比较，户=0.49)及血糖水平(血糖 6.8 mmol/L比血糖<6.8 mmol/L z 6= 0.52)的影响。在糖化血红蛋 白26%的患者中，替格瑞洛可使主要终点事件绝对风险减少1.8% , 全因死亡绝对风险减少1.8% ,与总体人群结果一致，且不增加主要出 血风险B*(r)CKD患者CKD是ACS患者预后不佳的独立预测因子，心血管疾病是CKD患者 的主要死亡原因37。CKD会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同 时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物的代谢。因此，ACS合并 CKD的患者缺血风险和出血风险均显著增高38,39。替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低，替格瑞洛及其活性代谢产 物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1% ,因此受肾功能影响较小。 严重肾功能不全肌酉干清除率(Creatinine clearance, CrCI)<30 mlmin患者与正常肾功能患者相比，替格瑞洛的药效学、药代动力 学及安全性数据差异无统计学意义，提示在严重肾功能不全的患者中 替格瑞洛无需调整剂量4叫PLATO研究CKD亚组纳入3 237例伴有 CKD(CrCI<60 mlmin)的ACS患者，结果显示,替格瑞洛较氯毗格 雷主要