浅谈GMP符合性检查条款如何自查自纠？-产品质量回顾篇.docx

浅谈GMP符合性检查条款如何自查自纠？ 产品质量回顾篇根据我国药品GMP规范（2010年版）要求，年度产品质量回顾的目的和意义就是确认工艺 稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺 改进的方向。笔者结合国家局及各省局GMP和飞检等发现的不合格项进行思考分析，梳理 了 GMP符合性检查中产品质量回顾实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。一 GMP一产品质量回顾概述产品质量回顾是药品生产企业定期回顾分析与产品相关的一系列的生产和质量数据,评价产 品生产工艺的一致性，分析相关物料和产品标准的适用性，以识别其趋势，并对不良趋势加 以控制，进而确保产品工艺稳定可靠，符合质量标准规定，并为持续改进产品质量提供依据 的质量活动等。产品质量回顾不是可选项，而是必选项！无论是中国、欧盟还是ICH,法规 都要求每年进行一次全面的产品质量回顾。产品质量回顾内容，不同的法规要求也不完全一 样，梳理如下表：中国GMPICH (Q7A)EU-GMP（-）产品所用原辅料的所有 变更，尤其是来自新供应商的 原辅料；/（i）产品所用的原辅料，尤其是来 自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品 的检验结果；（-）关键的过程控制和关键 的APl测试结果。（ii）关键中间控制点及成品的结 果；（三）所有不符合质量标准的 批次及其调查；（二）未能符合质量标准的所 有批次。（iii）所有不符合质量标准的批次 及其调查；（四）所有重大偏差及相关的 调查、所采取的整改措施和预 防措施的有效性；（三）所有严重偏差或违规行 为以及相关的调查。（沁）所有重大偏差（包括不符合要 求）及相关的调查、所采取的整 改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等 的所有变更；（四）分析方法和生产过程中 的所有变更。（V）工艺或分析方法的所有变 更；（六）已批准或备案的药品注 册所有变更；/（Vi）药品注册批准所有变更的申 报、批准或退审，包括来自第三 国（出口）相关的变更 信息；（七）稳定性考察的结果及任 何不良趋势；（五）稳定性监测的结果。（Vii）稳定性考察计划的结果及 任何呈现的不良趋势；（A）所有因质量原因造成的 退货、投诉、召回及调查；（六）所有与质量有关的退 货、投诉和召回。（Viii）所有因质量原因造成的退 货、投诉、召回及其当时的调 查；（九）与产品工艺或设备相关 的纠正措施的执行情况和效 果；（七）整改措施的适当性。（ix）其它以往产品工艺或设备的 整改措施是否完善；（十）新获批准和有变更的药 品，按照注册要求上市后应当 完成的工作情况；/（X）新注册批准药品和有注册变 更药品上市后的质量状况；（-+-）相关设备和设施，如 空调净化系统、水系统、压缩 空气等的确认状态；/（Xi）相关设备和设施，如空调净 化系统、水系统、压缩空气等 的确认状态；（十二）委托生产或检验的技 术合同履行情况。/（Xii）对技术协议的回顾审核，以 确保内容更新。二GMP检查中常见产品质量回顾不符合项汇总分析国家局和各地方局GMP符合性检查、飞行检查等检查中的不符合项，可以看出关 于产品质量回顾的不符合项主要集中在几个方面：1 .产品质量回顾制度制定产品质量回顾SOP规定不完善，未生产的产品未要求进行质量回顾（未考虑效期内产品 质量变化、市场质量反馈）未规定质量回顾统计分析数据的采集、录入和审核程序；未对产品质量回顾起草、提交、批准的时限要求进行规定2 .产品质量回顾内容回顾内容不全面，不完整，如未包括种子批系统在内的上游工艺数据和总结、灯检等部 分工序数据、生物负荷等部分中控数据、不合格半成品批和成品批、己生产但尚未放行的批 次、个别超标事件、培养基模拟灌装试验、稳定性试验结果分析、产量和收率、种子批监测 情况、关键起始物料情况、分析检测结果趋势、纠正和预防有效性评估、对技术协议有效性 的审核（包括关键起始物料、稀释剂供应商）、对异常趋势（包括拒收率等）的详细分析和 说明。（2）未对空调系统、纯蒸汽系统等进行质量回顾等问题。未基于风险原则识别关键质量参数与关键质量属性。XX生产工艺质量回顾报告中缺少 中间体和原液的收率及制剂生产工序等关键工艺参数和中间控制点检验结果。3 .产品质量回顾统计分析方法产品质量回顾使用的统计分析方法不科学、不合理，难以有效识别质量趋势、异常情况。关键指标未进行过程能力指数分析、未规定过程能力指数的计算方式和标准； 使用EXCel计算警戒限、行动限且计算情况未能记录、计算表格未经验证； 4.产品质量回顾问题的识别与分析（1）通过对质量回顾报告的检查发现企业在部分偏差、投诉、纠正、预防措施的具体事例 的处理存在不足。（2）质量回顾中对于异常情况、趋势未进行分析评估或分析评估不充分，包括关键质量属 性的异常趋势（如超过警戒限或行动限、过程能力指数值小于1.33）、不同分包商产品质量 数据的差异等。（3）质量回顾结论与实际数据不符，实际数据己显示出异常情况，评估结论却描述全面质 量无异常情况。三产品质量回顾检查要点本文梳理了 GMP实施中自检自查的检查项目（示例），分享给大家，建议企业根据GMP条 款及企业实际情况制定企业的自查方案，深入排查自身风险隐患，认真开展质量安全风险评 估，严格履行质量安全主体责任。对于己发现的风险隐患，企业要采取有效的纠正预防控制 措施。对于发现的重大风险隐患应立即采取控制措施，并及时报告相关监管部门，确保自查 工作取得实效。4.3产品所用关键原辅料 的质量回顾，是否包括 以下内容： 所有原辅料是否从 经枇准的供应商购 入 原辅料检验结果的 回顾 所有供应商的跟踪 评估 不合格项的发生率 及评估4.4关键过程控制和最终产品检测结果的回顾，是否包括以下内容：最终产品检测结果的回顾，内容包括汇总、整理及分析关键工艺参数的符合性的回顾关键工艺过程中间品控制的检验结果的回顾关键控制点对产品质量影响的趋势分析和因果关系关键控制点不合格项的调查、处理及对产品质量的影响的评估4.5回顾所有偏差的操作 及相关调查，是否包括 以下内容： 生产过程中偏差情 况的回顾 生产过程中所有偏 差操作均被调查 生产过程中偏差的 原因调查及评估的 回顽 生产过程中偏差产 生的预防措施是否 有效的回顾 检验过程中偏差产 生的原因调查及评 估的回顽？4.6所有异常、偏差、不 合格品的回顾，是否包 括以下内容： 所有异常、偏差、 不合格品的名称、 批号' 规格的汇总 所有异常、偏差数 据的分析 不合格批次和相关 批次的调查情况和 处理情况O所有报废产品的情况Q所有返工、至新加工 批次的情况 对不合格品所采取 整改和预防性措施 或进行再验证的评 估4.7 重大变更（包括工 艺、分析方法、相关仪 器、设备及原辅料、包 装变更）的回顾，是否 包括以下内容： 变更的依据及合法 性 变更的情况及再验 证情况的回顾 变更前后产品质量 影响的回顾及评估 变更后产品稳定性 实验的回顾 分析方法变更对产 品检验数据的影D向 的评估4.8 注册文件变更的提 交/批准/拒绝的回顾， 是否包括以下内容：现有工艺与质量标 准与注册文件符合 性的回顾所提交注册文件变 更、批准及拒绝的 回顽4.9稳定性实验的结果的回顾，是否包括以下内容：所有稳定性实验的留样是否在规定的储存条件下保存？所有产品是否按要求做了稳定性实验产品稳定性实验趋势分析及评估的回 顾4.10所有与产品质量相 关的退货、投诉和召回 的回顾，是否包括以下 内容：所有与产品质量相 关的退货、投诉和 召回的产品和批次所有与产品质量相 关退货调杳及处理 记录的回顾所有用户投诉及不 良反应的调查及处 理的回顾所有召回产品的调 查及处理的回顾4.11所有工艺用水监测 数据的回顾，是否包括 以下内容： 是否按规定进行监 测，并对数据和趋 势进行分析回顾 出现不合格情况所 采取的措施的回顾 出现不合格时所生 产的产品和批次是 否进行了调查和处 理4.12所有洁净区监测的 回顾，是否包括以下内 容： 是否按规定进行监 测，并对数据和趋 势进行分析回顾 出现不合格情况所 采取措施的回顾 出现不合格时所生 产的产品和批次是 否进行了调查和处 理4.13验证的回顾，是否 包括以下内容：所有验证项目包括 工艺用水、净化空 调系统等公用设施 的验证、工艺验 证、设备验证及清 洁验证的年度回顾变更是否均已做了 再验证4.14所有仪器设备的维 护保养及校验情况的回 顾，是否包括以下内 容：所有生产、检验用 仪器设备的维护、 保养情况的回顾所有生产、检验用 仪器设备的校验情 况的回顾5. 生产失误、产品变 质、不良反应或其它重 大质量事故的回顾5.1 是否具有对质量 事故的回顾？5.2 是否具有对质量 事故原因调查及处理的 回顾？5.3 是否具有对质量 事故预防及改进措施的 回顾?6.如果企业在质量公告 受到通报，是否进行了 以下回廊6.1是否对企业上质量公 告的产品及批次进行回 顾6.2是否进行质量公告相 关批次质量情况的调查 及改进进行预防措施的回顾7.改进或预防措施7.1产品质量回顾报告中 是否有改进或预防措 施？7.2在产品质量回顾工作 完成后是否有相应的改 进、预防措施或计划？8.是否对所进行的产品 质量回顾迸行评估？9.每年迸行的产品质量 回顾是否按产品类型分 类整理并保存？