最新：腹膜播散诊疗指南解读.docx

最新：腹膜播散诊疗指南解读摘要日本腹膜播散诊疗指南(2021版)是日本腹膜播散研究会经过多年研 究与临床实践总结出的权威指南。这部指南详细阐述了发生在腹部的恶性 肿瘤导致腹膜播散病人的诊断和治疗方案，为医生提供了重要的参考依 据。在手术方面，该指南强调了严格筛选手术适应证的重要性，以确保手 术质量和效果，在化学治疗方面，该指南介绍了各种药物和方案的使用方 法和效果，为医生和病人提供了全面而准确的信息。同时，该指南还明确 了腹膜播散诊疗相关临床问题的推荐度，进一步提升了其指导性和可靠 性。了解并借鉴该指南，将有助于提高我国肿瘤腹膜播散的诊疗水平，为 病人提供更好的医疗服务。盆腹腔是包含消化器官、女性生殖器官、泌尿器官等器官的人体内最大的 体腔，其解剖学特征是内面覆盖着一层腹膜上皮细胞，内含大量内脏脂肪。 另外，通过大网乳斑(milkyspots)和横膈膜的淋巴孔(stomata)等与淋巴 系统交通，在免疫学上也处于极为独特的环境中lo腹膜播散是指发生 于腹部的恶性肿瘤，暴露到腹膜腔侧后，癌细胞以播散的形式在封闭腔内 形成大量转移灶的一种特殊的病理形态，如继续发展，肿瘤细胞附着在横 膈膜和大网中丰富存在的淋巴管开口处，通过占居来阻碍腹腔积液的吸 收，结果引起腹腔积液潴留，导致癌性腹膜炎这一晚期预后不良的状态； 另外，腹膜播散会引起空腔器官的粘连和狭窄，导致肠梗阻、输尿管狭窄 和胆道梗阻等，严重降低病人的生活质量（QOL）。原发肿瘤以胃癌、胰 腺癌和结直肠癌等消化道癌和卵巢癌为主的女性生殖器癌为主，但也存在 罕见的从胃肠道间质瘤（gastrointestinal Stromaltumor, GIST）或者食管癌、 肺癌和乳腺癌等腹部以外的原发肿瘤扩散而来的情况。腹膜播散的病理学特征和恶性程度取决于癌症的种类。通常，卵 巢癌和低分化型结直肠癌等有多发较大转移结节的类型（结节型）比较多 见，胰腺癌和胃癌多为弥漫性纤维性病变（浸润性硬化型），恶性程度高， 另外，也存在腹腔假性黏液瘤等恶性程度较低的肿瘤。病人预后也因原发 肿瘤的不同而存在很大差异。因此，根据癌种的不同，播散的程度也有不 同的分类。在治疗方面，根据癌种、地区和治疗设施的差异，也有多种不 同的治疗方法。目前，国际上还没有确立统一的诊疗指南。在诊疗方面， 存在腹腔镜探查、腹腔内热灌注化疗、腹腔积液超滤浓缩回输等与其他远 处转移不同的、腹膜播散特有的检查方法和治疗手段。此外，用于癌症药 物疗法的抗肿瘤药物种类和给药方法也多种多样。但是，“在腹腔内形成 分散的转移结节”这种病理的本质是癌种共同的现象，各领域的专业医生 对特定癌种的腹膜播散试行的经验和从中得到的知识是其他癌种也能够 借鉴的。因此，2019年，日本成立了由参与腹膜播散的恶性肿瘤诊疗的消 化外科、肿瘤内科和妇科等多个学科医生组成的“日本腹膜播散研究会”， 从器官横断的角度进行讨论，为改善腹膜播散病人的预后做出贡献。然后， 作为首个重要项目着手制定了日本腹膜播散诊疗指南（2021版）。本文 对该指南进行相关解读，为我国相关医生治疗肿瘤腹膜播散提供参考。1 针对腹膜播散的抗肿瘤药物疗法(全身药物疗法)由于腹膜播散可测定病变的情况很少，很难对病情进展和治疗效果进行判 断。腹膜播散一般被视为远处转移的一种，与其他远处转移一样，全身药 物疗法是标准治疗。1.1 全身药物疗法 腹膜转移被视为远处转移之一，多数情况下无法 进行外科切除，原则上以延长生命、缓解症状为目的的全身药物疗法为标 准治疗。但是，经血管内和口服全身给药，由于存在围绕腹膜下的毛细血 管网组织的腹膜一血液生理屏障(PeritoneaI-PlaSmabarrier, PPB),导致从 血液到达腹膜表面的浓度较低。一方面，PPB是由腹膜表面到腹膜下毛细 血管的间隙，由腹膜上皮细胞、基底膜和间质细胞等构成，通常厚度为20 m左右，如果腹膜播散成立，由于腹膜下浸润的癌细胞和纤维细胞的增 殖及纤维化，PPB的厚度可达100-200 m,再加上癌间质压的升高，进 一步阻碍药物到达腹腔内，因此，与肝转移和肺转移病例相比，全身药物 疗法对具有腹膜播散的病例的治疗效果一般较差。另一方面，几乎没有仅 以腹膜播散病例为对象进行全身药物疗法的临床试验报告，但由于对大规 模试验研究的亚组分析，腹膜播散的病例也有一部分药物具有一定的有效 性，所以一般选择与肝转移和肺转移相同的治疗方案。1.1.1 氟化喀噬类制剂 氟化喀噬类药物是在许多消化系统癌症中显 示有效的关键药物。在基础研究中，对静脉注射制剂氟尿喀噬(5-FU)注 射后腹腔内的浓度进行了测定，结果显示为IOmg/L,杀细胞效果不理想。 另一方面，与5-FU制剂相比，口服制剂S-1在腹膜播散结节和腹腔积液中 的浓度增加了 46倍2,提示了对腹膜播散的有效性。根据该结果，作 为具有腹膜播散的胃癌和结直肠癌的一线治疗，在选择包括5-FU的5-FU/ 左亚叶酸钙(1-LV) /奥沙利箱(OHP) (FOLFOX)和包括SJ的SJ/OHP (SOX)时，可能SOX的有效性更高，但目前还没有直接比较两种药物对 腹膜播散的有效性的临床试验。因此，在实际选择治疗时还需要进一步的 验证。1.1.2 紫杉烷制剂 紫杉醇(PTX)等紫衫烷类药物是治疗胃癌、胰 腺癌和卵巢癌的关键药物，一般显示有良好的腹腔移行性。另外，与白蛋 白结合的白蛋白紫杉醇(nab-PTX)通过与血管内皮的白蛋白受体qp60结 合，经过cavlin-l的激活，进入血管壁内被称为“cabora”的凹陷，转移 到血管外的间质。此外，其能够通过与肿瘤细胞和间质细胞分泌的富含半 胱氨酸的 酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC) 的捕捉结合，将药物高浓度地运送到肿瘤内。有趣的是，对于不能切除的 晚期和复发胃癌的二线治疗，nab-PTX与PTX进行比较的In期临床研究 (ABSOLUTE研究)的亚组分析结果显示，在肉眼可见的腹膜播散的病例中，nab-PTX 组疗效显著中位生存期(median survival time, MST) : 9.9 个月vs.8.7个月，HR 0.63, P=0.006 3o但是，在针对腹膜播散晚期或 复发转移胃癌的的期随机对照临床研究(P-SELECT研究，PTX+雷莫芦 单抗vs. nab-PTX+雷莫芦单抗)结果中，nab-PTX并没有显示出优越性4 o1.1.3钧类制剂钧类药物是治疗多种癌症的关键药物，有研究对其 腹膜播散时的有效性进行了分析。针对无法切除的晚期和复发胃癌，采用 SJ单剂和SJ+顺钧（SP）进行了 In期临床对照研究（SPiritS研究），结果 显示，在腹膜播散的病例中，SP方案在中位生存期（MST）方面显示了更 高的有效性（整体：HRO.77,腹膜转移病例HRO.52） 5o SP和SOX对 照的In期临床研究（G-SOX研究）中，SOX方案在MST上更体现了较高 的有效性（全体：HR0.9585腹膜转移病例：HR0.646） 6o这些结果表 明，箱类药物对有腹膜播散的胃癌也有一定效果。1.1.4 伊立替康 针对胃癌和结直肠癌的关键药物伊立替康（IRI）在 不能切除的晚期和复发胃癌的二线治疗中与PTX方案进行比较的In期临 床研究（WJOG 4007研究）的结果显示，在腹膜播散的情况下，与PTX 相 比 JRl 的有效性相同（IRl vs. PTX:整体 HR 为 1.13,95%Cl 0.86-1.49） , 腹膜播散组HRl.31 （95%CI 0.76-2.28） 7o但是，在实际临床应用中， 有很多经常并发肠梗阻的具有腹膜播散的病例导致IRI很难应用。1.1.5 免疫检查点抑制剂 迄今为止，还没有临床试验探讨免疫检查 点抑制剂对具有腹膜播散的病例的有效性。在以不能切除和复发的胃癌为 对象检验抗程序性细胞死亡蛋白（PD-Ll）抗体药（纳武利尤单抗）的 有效性而进行的In期临床试验（Attraetion-02研究）中，腹膜播散组与安 慰剂组相比，虽然MST表现不佳，但与安慰剂组相比，显示出了延长效果（整体:nivolumab vs.安慰剂）5.26 个月 vs.4.14 个月,HR 0.63, 95%Clo.51 0.78,腹膜播散组。65个月vs.安慰剂3.12个月,HR 0.74595%CI 0.48- 1.15)8o另一方面，对使用纳武利尤单抗治疗的具有高度腹膜播散无法切除 的晚期及复发的胃癌病例按照低腹腔积液负担组（Iowascitesburden, LAB, 即无腹腔积液或轻度腹腔积液）与高腹腔积液负担组（high ascites burden, HAB,即中等度或高度腹腔积液）进行观察，结果显示，两组MST分别 为5.3个月和2.5个月（P=0.013）, HAB组没有显示有效性9。虽然数据 是来自于胃癌，但是这些结果表明免疫检查点抑制剂对于除高度腹膜转移 以外的腹膜播散的癌症也具有一定的有效性。目前，各癌种都在开发联合 化疗和免疫检查点抑制剂的方案，今后有望积累更多证据。综上所述，从临床试验的亚组分析来看，虽然存在对腹膜播散具 有较高有效性的药物，但实际上诊疗指南中的记载和实际临床中并没有确 定专门针对腹膜播散的治疗药物。1.2 以转化手术为目的的全身药物疗法 随着药物疗法治疗效果的 提高，存在药物疗法有效，腹膜播散消失或可控制而可能根治切除（Ro 切除）的病例（ConVerSionSUrgery）O YamagUChi等10将IV期胃癌根据有 无腹膜播散进行分类，在具有肉眼可见的腹膜播散的病例中，药物疗法有 效且可切除的情况下，与不可切除病例相比，MST显示出了良好的治疗效 果（31.0个月vs.18.5个月，P=0.0839）o另外，在结直肠癌中，腹膜播散的 RO可切除病例的良好长期预后和长期存活的病例至今已有多例报道。目前 还没有转化手术有效性的随机研究，但是如果药物治疗有效，切除腹膜播 散也可以作为治疗选项之一。1.3 根治性切除后的术后辅助化疗虽然是回顾性研究，但有报道指出，对结直肠癌和胃癌行腹膜播散根治性切除后进行术后辅助化疗可以延 长生存。但是，研究结直肠癌肝转移切除后的术后辅助化疗意义的多项随 机试验结果表明，术后辅助化疗可延长无病生存期，但不能延长总生存期。 对于腹膜播散根治性切除后，术后辅助化疗对延长生存有多大贡献尚不明 确，由于没有确实的证据，因此，在日本大肠癌治疗指南（2022年版） 中为弱推荐（推荐度C）。1.4 高度腹膜转移的全身药物疗法高度腹膜转移伴大量腹腔积液或者进食困难可以导致全身状态不良。由于进食困难或疾病状态的原因， 使应用IRl等药物变得困难。对这些人群进行药物疗法，不仅是为了延长 生存期，还具有改善QOL （呕吐、腹胀、进食不良等）的重要目的。这些 人群由于高度腹腔积液、经口进食不良、全身状况恶化和肾功能不全等原 因，在过去的各种癌症临床试验中通常被排除在外，因此，它们可能被归 类为另一类别。在胃癌中，高度腹膜转移很常见，并且已经报道了一些临 床试验。在针对具有高度腹膜转移的胃癌治疗中，5-FU / I-LV与5-FU / I-LV + PTX （FLTAX）进行比较的 /田期试验（JCoGlIo8/WJOG7312G试验） 结果显示，MST 分别为 6.1 月和 7.3 月（HRo.79,95%ClO.60IgP=O.14）, 不能证明FLTAX的优越性；然而，在无进展生存期中位数方面，FLTAX 分别为 1.9 个月和 5.4 个月（HR 0.64, 95%CIO.430.96, P=0.029） ,表现 出明显良好效果口口；同时，FLTAX的不良事件倾向较轻微，并且QoL 非恶化率也呈良好趋势。另外，同一群体接受FOLF