慢性粒细胞白血病成人诊疗指南.docx

成人慢性粒细胞白血病诊断规范（2023年版）一、概述慢性髓性白血病（CML,常称为慢性粒细胞白血病）是 骨髓造血干细胞克隆性增殖形成日勺恶性肿瘤，常以外周血 白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性 粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特性。9 5 %以上日勺患者 具有Ph染色体，所有日勺CML均有BCR和ABLl基因重排。以伊马替尼为代表日勺酪氨酸激酶克制剂（TKl）作为一线治 疗药物使CML患者日勺23年生存率达85%90%,尼洛替尼、 达沙替尼等二代TKl 一线治疗CML可以获得更快更深日勺分 子学反应，亦成为CML患者日勺一线治疗药物选择。TKI 治疗获得持续稳定日勺深度分子学反应超过2年以上日勺患者， 部分可以获得长期日勺无治疗缓和（TFR, treatment free remission,）,即功能性治愈。异基因造血干细胞移植 Callo-HSCT）曾经是CML日勺一线治疗方案，但供者来源、 患者年龄、移植有关风险等多种原因限制其应用,逐渐成为 TKI治疗失败或不耐受后日勺二线甚至三线治疗选择。在CML 日勺治疗中应当在详细评估患者日勺全面状况后，向其推荐优先 治疗药物选择，参照患者日勺治疗意愿，进行下一步治疗。二、诊断技术和应用(一)高危人群的监测筛查CML约占成人白血病日勺15%,全球年发病率约为(1.62)/10万人。我国年发病率为(0.360.55)/10万人。伴随年龄增长，CML发病率有逐渐升高日勺趋势。美国低于 20岁人群年发病率大概0.2/10万，8090岁人群年发生率增 长至10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为 60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几种地区日勺 流行病学调查显示CML中位发病年龄4550岁。CML致 病日勺病因比较复杂，较为公认日勺原因是电离辐射，暴露于 辐射日勺人群有较高日勺CML发病率。没有证据表明其他原因 与CML日勺有关性。(二)临床体现1 .症状CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急 变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部 分患者在体检或其他原因检查血细胞计数时才发现血液异 常。90-95%日勺患者初诊时为慢性期。慢性期患者重要临床体现为贫血和脾脏肿大有关口勺症 状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左 上腹或腹部日勺疼痛不适等。初期一般无出血症状，后期约 有3 0 %患者体现不一样程度日勺出血，如鼻出血、齿龈出 血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月 通过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或 血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞明显 增高导致栓塞及其有关症状，例如脾梗塞引起日勺左上腹急 性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。部分患者存在尿酸增高导致 日勺痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引 起消化道溃疡。尽管CML慢性期患者白细胞明显升高，部 分不小于IooXlO9l,但患者出现心肺血管白细胞淤滞有关 症状并不常见。白细胞淤滞有关症状包括：肺动脉淤滞导 致日勺气短、脑血管淤滞引起日勺嗜睡、运动协调能力减低或 丧失、头晕症状等。CML疾病进展包括加速期和急变期，其临床体现是 一种循序渐进、逐渐加剧日勺过程，难以绝对分开，并且约 有2 0 %2 5 %日勺患者不经加速期而直接进入急变期。 进展期患者消耗性症状增长，例如不明原因日勺发热、乏 力、纳差、盗汗、消瘦加重等，部分出现头痛、骨关节疼 痛，伴有与白细胞不成比例日勺脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴 结忽然肿大，贫血常进行性加重；急变期患者除伴有上述 症状外还可出现髓外浸润体现，如皮肤结节，睾丸浸润， 阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变患者出现严 重感染、出血症状，危及生命。急变以急髓变多见，大概 占60%,急淋变大概占30%, 10%日勺患者急变为急性巨核细 胞白血病或未分化急性白血病。少数CML患者急变体现为 髓外原始细胞浸润，骨髓及外周血仍然显示出经典日勺慢性 期状态。最常见日勺部位是淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃 肠道、泌尿道等，骨骼及中枢神经系统也可受累。2 .体征脾脏肿大和面色苍白是最常见日勺临床体征，40%7 O %患者在初诊时脾脏肿大，脾脏肿大程度不一，轻则肋下 刚及，重则达脐部，甚至于盆腔。脾肿大程度与患者病情、 病程及白细胞数亲密有关。腹部触诊一般无触痛，如有脾周 围炎可有触痛或摩擦感。胸骨压痛也是常见日勺体征，一般局 限于胸骨体，因触痛而拒绝按压。肝脏肿大患者少见，比例 不超过10%。慢性期患者淋巴结肿大、皮肤及其他组织浸润 少见，淋巴结肿大以颈部、锁骨上窝及腋窝多见，但一般不 大，只有少数患者直径在1 Cm以上。进展期患者出现淋巴 结等组织器官浸润日勺有关体征。(三)辅助检查1 .外周血细胞分析白细胞数升高是本病日勺明显特性，诊断时白细胞一般 在25xl ()9L以上，二分之一以上患者白细胞高达1 O O ×1 (19L以上，未治疗日勺患者白细胞进行性升高。白细胞 数增长与脾脏肿大呈正有关性。分类中可见到各阶段原始 及幼稚粒细胞，形态基本正常；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒 细胞比例/绝对值增长。中性粒细胞功能轻度异常，粒细胞 数量日勺明显升高可弥补粒细胞功能日勺缺陷，因此慢性期患 者罕有发生常见或机会型感染。血红蛋白及红细胞初期可正常，血片中可以见到少许 有核红细胞，尤其是合并骨髓纤维化日勺患者。网织红细胞 正常或偏高，临床溶血罕见。疾病发展过程中因出血、溶 血、骨髓红细胞生成减少而出现血红蛋白下降。贫血多为 正细胞正色素性。红细胞变化很少，部分出现红细胞分布 宽度增长，红细胞畸形罕见，例如椭圆形或不规则性红细 胞。血小板多数增高或正常，50%患者血小板在诊断时升 高，部分可达1 0 0 0 ×l C9L以上，增高程度与白细胞 水平无有关性。血小板形态正常，功能多异常，尽管血小 板升高，但血小板升高有关日勺血栓性事件少见，血小板功 能异常有关日勺出血事件亦少见；少数患者血小板可减少。CML患者诊断时淋巴细胞总数升高，重要是T辅助和T 克制细胞数增长，脾脏日勺T淋巴细胞亦增长。B淋巴细胞数无 明显增长。2 .骨髓细胞形态学骨髓明显增生或极度增生，造血细胞占骨髓细胞日勺7 5%90%,以粒系增生为主，红细胞及淋巴细胞相对 减少，粒：红常为1 O 3 O : 1 ,甚至5 O ： 1 （正常状 况下粒细胞：红细胞为2-4:1）。慢性期患者分类以近成熟阶 段粒细胞为主，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例升高， 可见幼稚阶段日勺嗜碱及嗜酸性粒细胞。粒细胞形态可异 常，体现为核浆发育不平衡，颗粒多少不一。红系统、淋 巴细胞、单核系统比例相对减低。巨核细胞数可增高也可 正常，在一张涂片上可见数百或上千个巨核细胞，易见小 巨核细胞。巨核细胞形成血小板良好，涂片中血小板不 少，可成堆分布。进展期患者骨髓出现原始细胞比例明显 增多。骨髓活检：非必须检测项目。部分患者活检显示骨髓纤 维化，尤其是病程长并且未进行有效治疗日勺患者以及进展 期患者。3 .中性粒细胞碱性磷酸酶外周血或骨髓日勺中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP）水平明 显减低，约9 O %左右CML患者粒细胞缺乏此酶。ALP减 低与Ph染色体阳性无有关性，但可因病情进展到急变期或 感染而出现升高，也可随治疗好转而增长。在明确 BCR-ABL、JAK2突变对CML. PV等MPN诊断意义后，ALP活性不再作为CML与PV等疾病日勺鉴别手段。4 .细胞遗传学遗传学证据是确定CML诊断日勺必备条件。细胞遗传学 检查发现Ph染色体或BCR. ABLl基因重排(bcr/abll融合 基因)存在均可确定CML日勺诊断。常规细胞遗传学检查是 最常用日勺检测手段，95%日勺患者常规染色体分析可发现Ph 染色体而明确诊断，部分患者可检测到Ph染色体以外日勺核 型异常。荧光原位杂交(FISH)是一项敏感、精确日勺检测 BCR. ABLl基因重排技术，在部分核型正常日勺患者采用 FlSH措施证明BCR / ABLl重排明确诊断。变异型Ph染色体：见于5%日勺患者，往往形成复杂易位 (累积3条或以上染色体)，除Y染色体以外其他染色体均 可累及。在变异型Ph染色体中，22q-存在，但缺失日勺部分 易位至9号染色体以外染色体，或形成累及9、22、其他染 色体日勺复杂遗传物质互换。高辨别率技术(High-resolution techniques)分析显示无论经典还是复杂日勺Ph染色体，9q34 与22qll融合是Ph染色体形成日勺主线。隐匿性Ph染色体：9q34与22qll互换易位，9q34易 位至22qll形成光学显微镜下22q-、9q+,光学显微镜下 22q-是Ph染色体日勺识别标志，少数状况下，易位后22q-相 比经经典在光镜下加长而无法识别，即所谓隐匿性Ph染色体，此时通过显带技术和分子学措施明确BCR-ABL日勺重 排。慢性期大概70%患者为经典Ph染色体，20%患者合并 有其他染色体异常，包括-丫、+8、22q-、+Ph等。-Y在60 岁以上正常人群比例为10%O5 .分子学来自9号染色体ABLl基因3,端片段易位至22号染色 体并与BCR基因5,端片段融合形成bcr/abll融合基因，转录 为8.5kb日勺RNA转录本，翻译成为2IOkDa并具有酪氨酸激 酶活性日勺融合蛋白p210 BCRABL0因断裂位点不一样， bcr/abl融合基因片段长度及翻译形成蛋白大小有所差异。在 CML, BCR常见有3个断裂点区域：M-bcr, m-bcr, u-bcro 其中重要断裂点簇区M-bcr,可产生2种形式日勺bcr/abl融 合转录本:el3a2 (b2a2) , el4a2(b3a2),蛋白产物皆为P 2 1 0 (p210 BCR-ABD ；发生于次要断裂点m-bcr与abl第二 外显子形成el a2融合转录本，翻译成Pl 9 0蛋白(pl90 BCR-ABD o此种形式发生在超过50%日勺Ph+急性淋巴细胞 白血病(ALL)中；若bcr断裂位点位于M-bcr下游，命名 为-bcr,形成e 1 9a2转录本，蛋白产物为P 2 3 0(p230BCR-ABL)。绝大多数CML患者融合蛋白为p210 BCR-ABL,可同步体现pl90 BCR-ABL,少数患者单纯体 现 p 190 BCR-ABL 或 p230 BCR-ABL0RT-PCR （反转录-聚合酶链反应）是检测bcr/abl融合基 因日勺重要方式，定量RT-PCR技术可以检测出1 61 Q - 4水平日勺残留白血病细胞，不仅是确定诊断，也是治疗反应 评价日勺重要手段。7 .生化检查常见乳酸脱氢酶升高，尿酸升高亦常见，合并肝肾损害 是可出现有关指标异常。（四）CML的诊断原则经典日勺临床体现、体征和（或）血液骨髓细胞检查异 常，必需有Ph染色体和（或）有bcr abl融合基因阳性方 可确定诊断。（五）鉴别诊断CML诊断基础在于遗传学检查发现Ph染色体和（或） bcr / abl融合基因，这也成为CML与下述疾病鉴别日勺关 键。1.初期日勺慢性粒细胞白血病应与粒细胞类白血病反应 相鉴别粒细胞类白血病反应是机体应激而发生日勺类似于白血 病日勺血象变化。常见日勺原由于感染、中毒、癌肿、大出 血、急性溶血、休克和外伤等。尤以感染和癌肿较多见。类白血病反应重要鉴别点为：清除病因，类白血病反应 会消失；无胸骨压痛，脾不大或轻度肿大；一般无贫 血及血小板减少；白细胞增多型类白血病反应白细胞可 超过5 O × 1 O 9 / L0 一般在IOOXlO 9/L以内，超过 2 0 0 ×10 9 /L罕见；类白血病反应者中幼粒细胞百分 率不高，原粒少见，嗜酸性粒细胞低于正常；嗜酸性粒 细胞类白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸