急性曼陀罗中毒诊断与治疗中国专家共识2023（完整版）.docx

急性曼陀罗中毒诊断与治疗中国专家共识2023 (完整版)曼陀罗(datura stramonium L)泛指茄科曼陀罗属(datura SP)植 物，草本或灌木，原产于中美洲，现遍布全球。曼陀罗含有多种食若 类生物碱，如阿托品、东苴若碱、苴若碱等。这些生物碱均能与M胆 碱受体可逆性结合，竞争性抑制乙酰胆碱，阻断节后胆碱能神经支配 的M胆碱受体，导致中毒患者口干、瞳孔扩大、心率加快、体温升 高、幻觉等一系列临床表现，统称为抗胆碱能综合征(anticholinergic syndrome),每年全球各地都有曼陀罗中毒的报道，我国将其列为毒 性中药管理品种。曼陀罗中毒以神经精神症状为主，患者及其家属无法提供曼陀罗 暴露史时，急诊医护人员易误诊为卒中、脑膜脑炎、甲醇中毒等。为 了提高诊治水平，中华预防医学会中毒控制分会组织专家按照共识制 定规范撰写了急性曼陀罗中毒诊断与治疗中国专家共识。推荐建议1：对于曼陀罗中毒患者，应尽早警觉抗胆碱能综合征，并 仔细询问病史、曼陀罗暴露史，降低或避免误诊、漏诊或延误治疗的 风险。1流行病学曼陀罗中毒常因误用导致。曼陀罗的茎、叶和种子等部位与某些食材 或药材有相似之处，容易被混用或误食造成中毒。经口摄入是最常见 的中毒途径，包括误食曼陀罗的种子、叶或花、含有曼陀罗粉末的食 物或药材。在欧美被用做致幻剂滥用，在亚洲国家做药用、或用曼陀 罗泡酒和泡茶。电商的发展提高了不常见物质的易获得性，曼陀罗中 毒风险随之提升。其他中毒途径如呼吸道吸入、眼部和皮肤接触等， 则较为少见。推荐建议2:曼陀罗中毒最常见的中毒途径是经摄入。使用主题词"datura poisoning"、"曼陀罗中毒"、"洋金花中毒:搜 索PubMedx Embases Web of Science,万方、知网、维普等数据 库中2020年前的中、英文文献。排除无全文、摘要无效和重复的文 献后最终纳入了 325篇曼陀罗属中毒的个案报告和回顾性病例系列 研究。这些文献共报道了 4 343例曼陀罗属中毒病例，19例死亡， 病死率约0.44%。最早的文献发表于1 794年。中国病例最多(1 793 例)，其中一起工厂中毒事件占645例;美国次之(1 501例),其中 加利福尼亚中毒控制系统(California Poison Control System , CPCS)数据库报道1 240例。曼陀罗中毒的患者年龄以2039岁 (46.85%)和20岁及以下(41.61 %)为主，男性多于女性，比例为 1.84:1。Ronald等报道了 2019年乌干达一起食物中毒事件。293 人出现意识模糊、头晕、抽搐、幻觉、腹泻或呕吐等症状，5人死亡。 可疑污染物是强化玉米大豆混合物。检测发现样品中含有阿托品/东箕 若碱。分子鉴定发现样品中含有特征性曼陀罗的DNA片段。2药理 学和毒理学植物学描述：曼陀罗，茎直立,淡黄至深紫色。叶柄26 cm , 叶片520cm×45cm ,椭圆形或长圆形；叶脉46对，叶面呈深 绿色，背面呈浅绿色。花漏斗形，白色、淡黄色或淡紫色，直立生长， 花冠1420cm花梗1 cm ,花萼呈管状(49 cm)花药11.2 cm0 果实是萌果，有柔软的刺，直径3 cm ,含有多达200个种子，种子 肾状(23mm)0被压碎或挤压时，气味难闻。每年312月开花结 果，富含钙质、水分充足的碱性土壤更适合曼陀罗生长，中国各省区 均有分布，常见于中国南部和西南部。药理学：本草纲目记载，曼 陀罗辛、温、有毒，可治疗脸疮、脱肛等，也可作麻醉药。曼陀罗具 有抑制汗腺分泌和肌肉松弛的作用，古人称之为“蒙汗药"。现代研究发 现，曼陀罗含有496种化合物，如内酯、生物碱、黄酮类、葩类、苯 丙烷类、类固醇、氨基酸、芳煌和脂肪族等。这些化合物具有多种药 理作用，如抗菌、抗哮喘、抗炎、抗氧化、镇痛、杀虫、抗癌、细胞 保护和伤口愈合作用等。因此，曼陀罗曾被广泛用于治疗溃疡、炎症、 伤口、风湿病、痛风、瘀伤、坐骨神经痛、发热、牙痛、哮喘和支气 管炎等。毒理学：曼陀罗中含有多种箕若类生物碱，主要有阿托品、东 箕若碱和箕若碱。阿托品可以通过胎盘屏障，与血浆蛋白结合率低 (约44%),主要代谢产物有去阿托品、阿托品氧化氮、托品碱和箕若 酸。阿托品肌肉注射后，12 h内约80%的药物经肾脏排泄,其中1/3 为药物原型，其余的为水解产物和葡萄糖醛酸结合物。东箕若碱可穿 过胎盘和血脑屏障,并可与血浆蛋白可逆地结合；少于总剂量5%的药 物原形经尿排泄。箕若碱经舌下给药和口服给药可完全吸收；一旦被吸 收，硫酸箕若碱会迅速随血液分布于全身，可通过血脑屏障和胎盘屏障。主要毒性成分的代谢动力学参数见表1o表1阿托品、东葭若碱和葭若碱的药物代谢动力学指标阿托品东蔗若碱苴首减F （生物利用度,%）63.5 ±2913±1（ 口服）1Cmax （峰浓度,pgmL ）288 ± 730.54 ±0.1 （ 0.5 mg）ZVd （表观分布容积,L ）/I4I.3± l.6（0.5mg）ZTmax （达峰时间,min ）28 ±2723.5 ±8.2（ 服 0.5 mg）/口服（口服吸收,）/100半衰期）（6.9±3.3）h （2 岁以下儿童）（10.0±7.3）h （65-75 岁的老年 患者X 2.5±l,2）h（ 2岁以上儿童X3.0±0.9 ）h（ 16-58岁成人）（63.7± 1.3 ） min（ 口服）2-3.5 hPB （血浆蛋臼结合率）Z30 ± 10%（大鼠）/LDso （半数致死量）75 mg/kg （口服,小鼠）I 880 mg/kg （小鼠口服）,I 270 mg/kg2.730 5 moi/kg（大鼠口服）PKa （解离常数）9.8强酸条件下：15.15,强碱条件下：6.9511.7相对分子质量289303.35289.36曼陀罗中毒主要累及肝脏、肾脏、心脏和大脑，其毒性常超过药理作 用。用曼陀罗叶子和种子的提取物处理大鼠，发现能够增强大脑运动 活动，加重僵硬症状，拮抗上睑下垂，缩短巴比妥类诱导的睡眠时间； 诱导行为缺陷、额叶内侧皮质和海马神经元变性。这是因为曼陀罗生 物碱通过竞争性阻断乙酰胆碱在中枢和周围的毒蕈碱受体，以及副交 感神经系统的末端器官，引起抗胆碱能综合征。毒蕈碱型受体分布在 中枢神经系统、外分泌腺、心脏、平滑肌和眼睫状体的外周节后胆碱 能神经。这种生物碱对人类和动物都有毒性，能抑制认知、运动协调 和知觉；抑制汗腺、唾液腺和黏膜腺的分泌；抑制窦房结的迷走神经 导致窦性心动过速，影响瞳孔、胃肠道和膀胱的平滑肌功能。推荐建议3:曼陀罗生物碱具有抗胆碱能作用，通过阻断乙酰胆碱在 中枢和周围的毒蕈碱受体，导致抗胆碱能综合征的发生。抗胆碱能综 合征的临床表现包括中枢神经系统的兴奋或抑制、唾液腺和汗腺的分 泌减少、心率加快、瞳孔扩大、视力模糊等，主要涉及副交感神经系 统的末端器官和外周节后胆碱能神经的功能障碍。曼陀罗全株含有生物碱，种子毒性最强。在成熟期末期，全株生物碱 含量达到高峰。表2显示了不同时期、不同部位的曼陀罗中阿托品和 东葭若碱的含量。阿托品的致死剂量与个体的敏感性、用药途径、用 药时间等因素有关,一般来说，大剂量(1 2 mg)可兴奋延髓呼吸中枢; 更大剂量(25 mg)可兴奋大脑，出现烦躁不安、多言等现象；中毒剂 量(Iomg以上)可出现幻觉、方位感障 碍及惊厥等；重度中毒时则出 现昏迷；成人最低致死量为80-130 mg ,儿童致死量为10 mgo每 粒种子约含阿托品0.1 mg ,每50-100粒种子含阿托品36 mg ; 每克种子大概125粒，含2.9 mg阿托品和0.5 mg东苴若碱。干 叶的毒性比鲜叶小，但仍具有危害。曼陀罗的生物碱含量受多种因素 影响，如植物属性、部位、土壤肥力、盐度、硝酸盐含量，以及倍性 水平和二氧化硅纳米颗粒等。因此，曼陀罗中毒的严重程度不一定与 曼陀罗的暴露剂量成正比。表2阿托品和东葭着碱在曼陀罗不同时期、 的含量(gmg)不同部位部位生物碱幼苗成株茎阿托品0.915±0.0150.001±0.001东葭着碱0.129+0.014-种子阿托品0.170÷0.0030.387÷0.015东葭着碱0.012+0.0010.089÷0.010花阿托品0.299+0.0210.270+0.026东蔗苦碱0.106±0.0310.066±0.004根阿托品0.121+0.015-东蔑着碱0.014+0.004-中等叶片阿托品0.831±0.0140.150±0.002东葭若碱0.047+0.0050.022±0.005推荐建议4:曼陀罗的毒性随植株部位、生长阶段和生长环境的不同 而异。阿托品是曼陀罗的主要毒性成分，每粒种子约含0.1 mg。阿 托品最低致死量成人为80-130 mg ,儿童为10 mg03临床表现曼陀罗中毒表现与摄入剂量有关。一般在摄入后14h 内出现症状，可持续2448 h。儿童对曼陀罗更敏感，摄入种子38 粒即可中毒。最早和最典型的临床表现是抗胆碱能综合征，即皮肤和 黏膜干燥、潮红，以及瞳孔扩大和窦性心动过速等。这些症状和体 征，可以用10个首字母为D的英文单词/词组来描述。口干 (dryness of mouth),言语含糊不清;吞咽困难(dysphagia);瞳 孔散大(dilated pupils);复视(diplopia);皮肤干燥(dry hot skin)x 潮红和高热;醉酒步态(drunken gait)、共济失调、反射亢进和抽搐； 谑妄伴幻觉(deliriumwith hallucinations)、激越、健忘症和语无伦 次；妄想(delusions);排尿困难(dysuria)、尿潴留和膀胱扩张； 死亡(death)之前，可能出现心动过速、心律失常、昏迷和呼吸抑制 等情况。推荐建议5:患者出现瞳孔扩大、皮肤干燥潮红、口干、心动过速、 幻觉和意识模糊等类似阿托品中毒的临床表现时，应考虑抗胆碱能综 合征的可能性。3.1呼吸系统最初出现呼吸急促，随之出现迷走神经的抗毒蕈碱作用、 精神运动性激越和谑妄等。还可出现癫痫发作、通气不足，这是抗毒 蕈碱作用的支气管扩张和气道干燥所致。在较高剂量下，还会出现呼 吸抑制和呼吸停止。有报道，一例男童摄入曼陀罗种子后，发生急性 呼吸窘迫综合征，数日后因低氧血症死亡。3.2神经系统东箕若碱和 阿托品通过血脑屏障作用于中枢神经系统，可出现神经精神症状，引 起澹妄和幻觉（视觉和听觉）、精神运动性激越、头晕、眩晕和癫痫发作。 严重者，可出现昏迷、去大脑强直。周围神经系统方面，抗毒蕈碱作 用导致瞳孔扩张、视力模糊和畏光。有报道，一例5岁男童误服曼陀 罗出现格林-巴利综合征和呼吸衰竭。止匕外，还会出现体温过高和干 等。3.3心血管系统阿托品和东箕若碱阻断迷走神经对窦房结副交感 神经的电活动，从而导致了窦性心动过速，提示抗胆碱能综合征。不 伴有结构性心脏病的情况下，此种类型的心动过速很少导致危及生命 的心律失常。止匕外，还可导致外周血管扩张，出现面部潮红和皮肤温 暖干燥等。3.4消化系统呕吐是一种常见症状。因抗毒蕈碱作用会影 响胃肠动力和胃排空速度，胃肠道蠕动下降伴肠鸣音丧失，甚至出现 便秘。有报道，误食Id后仍