2024重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识.docx

2024重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识重症新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019 z COVID-19 )易 合并细菌及真菌感染。COVID-19相关肺曲霉病(CoVlD-19 associated pulmonary aspergillosis z CAPA )是较为常见的侵袭性 肺部真菌感染，中国重症监护病房(intensive care unit z ICU )内 CAPA发病率处于中高水平(约30% ),病死率高(22%74% ) o COVID-19 相关毛霉病(COVID-19 associated mucormycosis z CAM )相对少见，但印度CAM暴发引发高度关注。CAM以鼻窦-眼 眶型毛霉病最常见,其次为肺毛霉病(COVID-19 associated pulmonary mucormycosis z CAPM ) o 鉴于临床医生对 CAPM 的认 识不足，CAPM的实际发生率可能被严重低估，疾病本身的严重性加 上普遍的延迟诊断或误诊导致其病死率可能高于CAPA0目前，ICU 中CAPA及CAPM的诊断及治疗均面临巨大挑战。熟知其高危因素、 临床特点、影像学及支气管镜下表现，选择合适的诊断标准及微生物 检测方法，是早期诊断、降低病死率的前提。同时，恰当的治疗是救 治成功的关键，除抗真菌治疗外，综合治疗手段也是提高救治成功率 的重要影响因素。为规范重症CAPA及CAPM患者的临床救治，中华医学会呼吸病学分 会危重症学组与中国医师协会呼吸医师分会危重症学组发起并组织相 关领域专家，基于目前的医学证据及临床实践经验制定了本共识。关 于微生物学检测手段及抗真菌药物的推荐仅覆盖中国大陆地区目前可 及的检测方法及药物。本共识推荐意见将动态更新。指南制定过程：(1 )学组发起并组织相关领域专家形成工作组；(2) 确定执笔专家和核心专家；(3)共识启动会、两次讨论会和定稿会。 工作组结合文献及临床实践经验，形成共识初稿。经两次讨论会，最 终形成了 16条核心推荐意见并给出推荐强度，分为推荐、建议及不推 荐(表1)。表1共识推荐强度含义推荐强度具体瓶连条与2小5明确证据显示干预措施利大于弊建议干预与否利弊相当或不确定不推荐明确证据显示干预措施弊大于利一、概述CAPA定义为确诊新型冠状病毒感染期内(即入院至入ICU 2周内任 何时间新型冠状病毒核酸阳性)发生的侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis z IPA ) o鉴于侵袭性曲霉气管支气管炎 (invasive aspergillus tracheobronchitis z IATB )诊断标准及治疗 的特殊性，将CAPA分为肺炎(pulmonary form )及气管支气管炎 (tracheobronchitis ) o CAPM定义为确诊新型冠状病毒感染同时或 3个月内诊断为肺毛霉病。CAPA及CAPM的诊断级别均分为确诊 (proven )、临床诊断(probable )和拟诊(possible )三级。二、流行病学研究报道的重症CC）VID-19患者CAPA患病率为24%343% ,有创 机械通气患者CAPA患病率32%37.2%° CAPA主要病原体以烟曲 霉为主 其次是黄曲霉。重症CAPA预后差 病死率高达22.2%-71.4%o 世界范围内CAM多为散发报道，仅印度出现流行。印度一项多中心回 顾性研究显示住院C0VID-19患者CAM患病率为0.27% ,重症 CoVID-19患者CAM患病率为1.6%。法国、德国、墨西哥、土耳其 报道ICU中CAM患病率为03%0.8%°印度报道CAM病例中主要 以鼻-眶毛霉病为主，病死率13% ;播散性CAM、CAPM、脑CAM 均为个案报道，临床结局差异较大，有报道病死率高达49%o三、危险因素与发病机制CAPA常见危险因素包括气管插管、慢性呼吸系统疾病、糖皮质激素 治疗（尤其是地塞米松累积剂量 100 mg ）或联合使用IL-6受体拮抗 剂等。CAPM较为公认的危险因素是血糖控制不佳的糖尿病、酮症酸 中毒和糖皮质激素治疗，尚无证据表明托珠单抗增加CAPM风险。值 得注意的是，超过半数的CAPA及CAPM患者缺乏EORTC/MSG（2019版）标准中的宿主因素，提示新冠相关丝状真菌感染并不仅局 限于免疫抑制宿主，新冠病毒感染所致急性免疫抑制也是合并丝状真 菌感染的高危因素之一。CAPM在印度报道较多，这可能与该地区长 期存在毛霉高发病率及高环境暴露有关。各种危险因素增加感染风险的机制有所不同（表2）。主要涉及病毒 直接导致呼吸道屏障功能受损、炎症反应所致免疫调节紊乱、 Ce）VID-19抗炎治疗后免疫抑制等，导致宿主对真菌的防御能力下降。 CAPM的发生则多与高血糖环境及铁代谢紊乱显著相关。表2 COVlD-19合并丝状真菌感染的危险因素及发病机制对应关系病种危险因素发病机制一 1人CAPA及CAPM共同发病机制 及危险因素新型冠状病毒感染所致急性免疫抑制及其他免 疫抑制状态 23。】淋巴细胞水平及功能减退，中性粒细胞凋亡,巨噬细 胞活性下降抑制吞噬作用,降低真菌清除能力32 ”气管插管，5-'6：呼吸道黏膜完整性受损,肺泡上皮及血管通透性 增加糖皮质激素治疗必犯22细胞免疫功能下降,削弱宿主对真菌的抵御能力M； 导致宿主血糖控制不佳增加毛霉感染风险CCAPA慢性呼吸系统疾病,7d8慢性气道结构改变及重塑导致气道廓清能力下降,增 加曲霉感染风险日糖皮质激素+托珠单抗联用,抑制HM相关免疫应答,降低宿主针对曲霉的保护性 免疫,增加曲霉感染风险I刈CAPM血糖控制不佳的糖尿病】高血糖环境促进毛霉突破呼吸道黏膜上皮防御,产生 酸性环境,通过降低转铁蛋白亲和力增加血清铁水 平,促进毛霉菌丝的增殖生长糖尿病酮症酸中毒2"患者体内酸性环境导致B细胞衰竭及炎症反应活跃， 增加毛霉感染风险35四、临床特点CAPA和CAPM多于C0VID-19起病1周后诊断,中位时间约为10 do ICU患者约为入ICU后49 d ,气管插管患者约为插管后57 d诊断。 临床表现无特异性，可表现为发热、咳嗽、呼吸困难、病情加重且对 现有治疗无效。部分患者可能出现咳黑褐色痰或咯血，并且有致死性 大咯血风险。CAPA和CAPM患者发展为重症需入住ICU的比例更高 （分别可达100%和90%）,发生呼吸衰竭、肝肾功能不全等并发症 的比例和病死率也更高。五、胸部CT与气管镜下表现及临床价值【推荐意见1疑似CAPA或CAPM患者推荐行胸部CT ,而非胸部X 线，为诊断及气管镜检查定位提供依据；不推荐单纯依靠胸部CT征象 诊断CAPA ;当临床高度怀疑CAPM时建议同时行胸部增强CT或 CTPA检查。胸部X线敏感性低、可识别性差，有条件转运的患者尽可能完善胸部 CTo CAPA的胸部CT征象可表现为实变、结节或团块、晕征、空洞、 空气新月征、支气管壁增厚等,部分CAPA患者仅表现为与C0VID-19 相似的肺泡腔内渗出或网格影，与重症CC)VlD-19本身的征象很难区 分。针对重症COVlD-19患者的研究中，伴或不伴肺部真菌感染患者 的肺CT征象无显著差异。IPA特征性的血管侵袭征象如晕征、空洞、 空气新月征等在CAPA患者中不常见。胸膜下楔形实变影是部分IPA 的特征性表现，但CAPA合并肺栓塞的患者并不少见，若胸部CT平 扫提示胸膜下楔形实变影，可通过CT肺血管造影(computer tomography pulmonary angiography ,CTPA )检查与肺栓塞鉴别。 特征性胸部CT征象对诊断CAPM具有一定的价值,CAPM的胸部CT 特征性征象为反晕征、厚壁空洞、大片实变或坏死性肺炎及多发大结 节影，部分患者反晕征的磨玻璃区域内可见不规则的线性影，也被称 为"鸟巢征"。但CAPM患者的胸部CT很少出现小叶中心结节和树芽 征，病变早期晕征也相对少见。由于毛霉的血管侵袭特征，胸部增强 CT或CTPA出现"真菌性血管瘤"也是CAPM的特征之一。【推荐意见2对于临床怀疑CAPA或CAPM的患者，推荐尽快完善 气管镜并留取BALF进行病原学检查。合并气管支气管炎的CAPA患者可出现典型的气管镜下表现，包括溃 疡、结节、假膜、斑块或结痂。对于仅有气道受累的CAPA ,气管镜 下表现更为重要。此外，黏膜充血水肿、黏膜出血、气道内分泌物明 显增加，甚至气道阻塞、支气管狭窄、支气管痉挛等也较为常见。CAPM 患者气管镜下可出现沿气道生长的黏稠丝状坏死物，呈白色或黑色， 伴气道内出血，分泌物可阻塞气道，严重者甚至形成支气管胸膜瘦。 积极完善气管镜获取高质量支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid , BALF )送检真菌相关病原学检查有助于提高诊断率。六、真菌学检测方法的诊断效能及选择策略【推荐意见3临床高度怀疑CAPA患者推荐进行BALF的镜检、培 养、GM试验及曲霉特异性PCR ;疑似CAPM时，建议进行BALF的 镜检和培养；对于危重症或临床怀疑CAPM患者，在送检传统真菌学 检测的同时，建议选择合适标本进行分子生物学检测。曲霉属和毛霉目真菌的微生物学检测主要包括直接显微镜检查、组织 病理学检查、培养鉴定、血清学检测和核酸检测。送检标本优先级别 依次为 BALF、保护性毛刷、盲法 BALR non-bronchoscopic Iavage , NBL) s气管内吸引物、深部合格痰液、组织活检样本(重症患者获 取组织标本风险大，需权衡利弊)等。用于半乳甘露聚糖 (galactomannan , GM )试验合适的标本类型在不同免疫状态的人群中存在差异,非粒细胞缺乏患者推荐BALF GM试验，粒细胞缺乏 患者推荐血清GM试验。尽管毛霉目真菌体外生长良好，但其培养阳 性率低，多达半数标本培养为阴性。实验室可用的毛霉病血清学检测 方法有限，G试验、GM试验均呈阴性，特异性抗原抗体检测试剂尚 在研发中。近年来，分子生物学方法如数字聚合酶链式反应 （polymerase chain reaction ,PCR ）、高通量测序（next generation sequencing , NGS ）技术迅速发展，尽管尚未实现标准化且检测性能 差异大，但仍有望实现对临床标本的高灵敏度、快速检测，是传统病 原学检测技术的良好补充。当临床怀疑CAPA患者病情危重亟待明确 诊断时，建议同时进行BALF分子生物学检测；怀疑CAPM时，建议 同时对血清和BALF进行分子检测。不同检测方法的诊断效能及注意 事项参见表3o表3不同检测方法的诊断效能及注意事项检i则项目样本类型结果解读和诊断效能网晒方*分真菌涂片合格痰液、BALF、支气管刷1.优先推荐真菌荧光染色，可同时六胺银染色和KOH压L标本量较少时,宜床旁制片检物、肺穿刺组织和支气片;不常规推荐革兰染色2.无菌操作采集样本后,2 h内送检管分泌物2.真菌涂片阳性,可快速明确送检样本中是否有真菌3. BALF应离心浓缩集菌后镜检3.真菌涂片阴性不能排除真菌感染,应结合临床多次送检4.组织样本,不宜用福尔马林浸泡5.真菌涂片和培养应同时送检,有助 于确诊和排除污染真菌培养 合格痰液、BALF、支气管刷1.真菌涂片阳性,培养阴性时,可使用PCR检测进行确认1.标本量要求：痰对）5ml（l2次d,检物、肺穿刺组织和支气2.真菌涂片阴性,培养阳性时.应结合影像学和血清学检连续3d）或BALF>5 ml管分泌物测进行确认2.怀疑毛霉感染时,组织标本不宜研