2024晚期胃癌转化治疗的现状.docx

2024晚期胃癌转化治疗的现状摘要晚期胃癌异质性强、预后差，既往治疗策略以系统姑息治疗为主。转化治 疗旨在对初始不可切除肿瘤经综合治疗后，降低肿瘤分期并完整切除肿瘤, 从而改善患者预后。近期多项大型临床研究已证实免疫检查点抑制剂联合 化疗可显著提高晚期胃癌的客观缓解率并延长生存时间。同时，随着多学 科协作治疗的广泛开展和外科手术技术的进步，转化治疗在改善部分晚期 胃癌患者的预后方面展现出巨大潜力。然而，由于晚期胃癌在局部分期、 肿瘤转移部位和分子分型等方面极为复杂，其转化治疗仍存在诸多争议和 尚待解决的问题。笔者深度剖析国内外胃癌转化治疗的相关研究进展，探 讨晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题。关键词胃肿瘤；晚期；转化治疗；免疫治疗；多学科协作治疗胃癌是我国常见恶性肿瘤，临床实践中10%35%的患者确诊时已发展为 不可切除晚期胃癌，5年生存率仅10% 1 o肿瘤转化治疗是针对初始不 可切除晚期肿瘤，经术前治疗后转化为可手术切除状态的治疗策略。胃癌 转化治疗的核心是通过综合应用术前放化疗、免疫治疗、靶向治疗等手段, 缩小初始不可切除肿瘤的体积，使原发灶和转移灶均可达到RO切除，最 终目标为改善患者生存。对于晚期胃癌，以往以药物治疗为主，手术只适 用于存在出血、梗阻、穿孔等并发症情况。前瞻性REGATTA研究结果显 示：对于局限性转移晚期胃癌,与单纯姑息性化疗比较,姑息手术联合化 疗不能改善患者预后2 o近年来，随着术前精准诊断和治疗、多学科团 队(multidisciplinary team , MDT)协作的广泛开展，以及外科手术技 术的进步，部分晚期胃癌可通过转化治疗获得RO手术切除，延长患者生 存时间。少部分患者通过转化治疗可达到病理学完全缓解(pathologic complete response , pCR )的治疗效果。因此，晚期胃癌通过转化治疗 行手术切除的临床效果再次受到关注。笔者对国内外胃癌转化治疗的相关 研究进展进行系统阐述,探讨晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题。一、化疗时代胃癌转化治疗的研究进展在免疫检查点抑制剂应用于胃癌治疗前，回顾性研究结果显示：部分晚期 胃癌患者经化疗有效后再行手术切除可获得较长的生存时间，其中联合紫 杉醇、钳类、氟尿口密咤类的3药化疗方案可提高转化成功率和RO切除率 3-6o 1项由中国、日本、韩国3国联合组织实施的CONVO-GC-I研究共纳入1206例晚期胃癌患者接受化疗,方案包括SP、DCS、CapeOXx FOLFOX等,评估治疗有效后再行手术治疗,结果显示:所有经转化治疗 后再行手术治疗患者的中位生存时间为36.7个月，而手术切除为R0、R1 和R2患者的中位生存时间分别为56.6个月、25.8个月和21.7个月7 0 尽管该回顾性研究存在选择偏倚，但研究结果仍提示晚期胃癌患者经转化 治疗后再行RO切除可获得较长生存时间。另1项AI0-FL0T3研究旨在探 索FL0T4方案治疗局限性转移胃癌和食管胃结合部癌的疗效，纳入60例 包括肝转移、腹膜转移和肺转移患者，经FL0T4方案治疗后，36例患者 行手术治疗，术后中位生存时间为31.3个月8 o以上研究均提示：对 于晚期胃癌,经化疗有效且达到RO切除时,患者可获得较长的生存时间。 但是，化疗时代药物治疗的有效率相对较低且有效维持时间相对较短，患 者转化翊率低。二、免疫治疗时代胃癌转化治疗的前景近两年，多项大型In期临床研究均证实一线免疫检查点抑制剂联合化疗和 (或)靶向治疗较既往标准治疗可显著提高晚期胃癌患者的客观缓解率，并改善患者生存9-11 o由此，免疫联合治疗策略在晚期胃癌转化治疗 领域的应用成为热点议题。免疫联合治疗策略可提高晚期胃癌治疗有效率, 患者行进一步手术治疗后可获得较好疗效。CO-STAR是1项单中心单臂 临床研究，旨在评价联合信迪利单克隆抗体、替吉奥、白蛋白紫杉醇、阿 帕替尼转化治疗IV期胃癌的疗效，初步研究结果显示：36例患者的客观缓 解率为61.1%( 22/36 ),其中18例成功行手术治疗，RO切除率为94.4%(17/18),同时所有患者对治疗方案可耐受，治疗安全性较好12 O需 要注意的是，上述研究均筛选出经药物治疗有效的患者行手术治疗，其生 存获益较治疗无效者必然更优。笔者认为：针对药物治疗有效的患者，需 进一步评价手术治疗的价值。就此问题笔者开展1项回顾性研究纳入136 例IV期胃癌患者，其中93例初诊时行腹腔镜探查明确腹膜分期，远处转 移部位以腹膜转移和淋巴结转移为主；136例患者经免疫联合化疗+曲妥 珠单克隆抗体靶向治疗(HER2阳性患者)，98例患者肿瘤缓解，根据 MDT讨论和患者意愿,42例患者选择手术治疗其中38例达到RO切除，7例达到pCR ;中位随访时间为16.7个月时，与未选择手术治疗的56例 患者比较,42例选择手术治疗患者的中位无进展生存时间和中位总生存时 间均更长。该研究结果提示：对于初始不可切除晚期胃癌，在免疫联合治 疗有效基础上，经MDT讨论可达到RO切除时，行手术治疗有望进一步 延长患者生存时间。由于该回顾性研究存在样本量较小、患者的治疗方案 不一致、随访时间不足等问题，研究结果需要设计更为严谨的前瞻性In期 研究进一步证实。由于晚期胃癌在局部肿瘤位置、转移部位、分子分型等 方面极具复杂性，开展前瞻性研究较为困难。因此，目前缺乏高级别循证 医学证据指导晚期胃癌的转化治疗决策，临床实践中存在许多争议和尚待 解决的问题。三、转化治疗在IV期胃癌中存在的问题与挑战(-)转化治疗潜在获益人群从肿瘤临床特征分析，晚期胃癌的不可切除因素主要有局部不可切除因素 和远处转移2个方面。局部不可切除因素包括侵犯毗邻脏器或重要血管, 存在融合成团块状的N2期淋巴结转移或腹主动脉旁淋巴结转移等。远处 转移主要包括远处淋巴结转移、腹膜和脏器转移(肝脏、卵巢等)o根据 肿瘤转移的部位和广泛程度,Yoshida等13 提出晚期胃癌的4种分型， 其中型和In型是转化治疗的重点人群。II型无腹膜种植转移，远处转移 包括单发病灶肿瘤长径为5cm或 2个的肝转移灶、Virchow淋巴结转移、 主动脉旁淋巴结(No.16ak No.16b2 )转移、肺转移灶等；In型仅存在 肉眼可见的局部腹膜转移。胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识 （2019版）认为：对于胃癌初始肝转移患者，合并原发灶cT4b期、存 在融合成团块状的N2期淋巴结转移或腹主动脉旁淋巴结转移，转移灶数 目3个或肿瘤长径4cm ,甚至转移病灶累积肝脏左右2叶,在外科技术 上仍有切除可能，是转化治疗的潜在获益人群。对于胃癌腹膜转移，腹膜 癌指数（peritoneal carcinomatosis index , PCI） 6 或仅存在腹腔细胞 学阳性，同时无腹水或少量腹水，患者经转化治疗后手术成功率较高口4 -16 0胃癌卵巢转移合并腹膜转移的概率可高达83.2% ,且大部分病理学 类型为印戒细胞癌。此类患者对化疗不敏感，转化治疗成功率较低，胃 癌卵巢转移诊断和治疗中国专家共识（2021版）推荐卵巢转移合并脱落 细胞学阳性、或局限性腹膜转移（PCI6 ）和（或）其他单个脏器局限性 转移时可行转化治疗170胃癌No.16淋巴结转移被认为是不可治愈因 素，JCOG0001和JCOGo405研究均证实对于胃癌伴腹主动脉旁淋巴结 转移,患者常规术前药物治疗后行D2+主动脉旁淋巴结清扫术有机会提高 RO切除率和延长生存时间18-19 0因此，既往认为转化治疗的潜在获 益人群集中在局限性转移且对治疗有效的患者，但随着免疫检查点抑制剂 成为晚期胃癌一线治疗新标准，肿瘤分子病理学特征成为决定转化治疗获 益的潜在关键因素。胃癌肿瘤细胞PD-L1高表达、高度微卫星不稳定、人 表皮生长因子受体-2阳性、肿瘤突变负荷高等是免疫治疗高获益的目标群 体。随着SPOTLIGHT、GLoW等研究结果的公布，Claudird 8.2阳性晚 期胃癌靶向治疗获得阳性结果，且胃癌Claudinl 8.2阳性人群分布更加广 泛，这拓展了晚期胃癌的靶向治疗选择20-21 o笔者认为：未来应在现 有分类基础上，结合肿瘤分子病理学特征和临床转移分布特征，探讨形成 晚期胃癌的综合分类，以期更加精准指导识别转化治疗获益人群。（二）拟行转化治疗患者术前治疗方案选择选择单纯化疗时，联合紫杉醇的3药化疗方案具有较高的客观缓解率和 RO切除率4,8 O针对胃癌合并腹膜转移和恶性腹水患者，PHOENIX- GC试验证实S-1联合紫杉醇类药物经腹腔-静脉双路径给药有效率较高140 1项荟萃分析结果显示：对于胃癌腹膜转移患者，术前经腹腔内 联合全身化疗后行联合胃切除+淋巴结清扫术，能显著改善预后22 o HIPEC-02单中心研究结果显示：腹腔热灌注化疗序贯腹腔静脉滴注紫杉 醇联合口服替吉奥作为胃癌伴腹膜转移的转化治疗方案,可获得较高的RO 切除率，且安全性良好23 o免疫治疗已成为转化治疗的新生力量，但 其联合最佳化疗方案仍有待进一步研究。CheCkMate_649、ORIENT-16 等研究均在既往的类联合氟尿口密咤标准一线治疗方案基础上开展，但目前 尚无高级别证据支持在免疫联合2药治疗基础上，进一步联合紫杉醇可提 高晚期胃癌RO切除率和生存获益的证据9,11 , 24 0我国朱正纲团队 报道免疫联合不同治疗模式在转化治疗方向的系列探索,包括PD-1单克 隆抗体+白蛋白紫杉醇+奥沙利钳+ S-1化疗联合D2+腹主动脉旁淋巴结 清扫术治疗胃癌合并淋巴结广泛转移的安全性及疗效,PD-1单克隆抗体+ 放化疗在胃癌腹膜后淋巴结转移转化治疗中的安全性和有效性，腹腔内联 合全身化疗+PD-1单克隆抗体治疗胃癌腹膜转移的有效性和安全性25- 26 0鉴于免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中更高的客观缓解率和更长的疾 病控制时间，将免疫联合治疗用于晚期胃癌转化研究有望改善患者预后。 目前，以转化治疗为目的联合免疫治疗的最佳化疗方案、是否进一步联合 抗血管生成药物治疗或局部腹腔内治疗或联合放疗等都是尚未明确的临 床问题。（三）转化治疗后手术时机的抉择转化治疗后合适的手术时机理论上应选择在肿瘤对药物反应效果最佳时 间点，即药物效果接近极限，同时也接近耐药的时刻。对最佳手术时机的 把握依赖于精准的疗效评估及MDT协作。既往研究中，术前治疗时间通 常为34个周期，针对胃癌No,16淋巴结转移的JCOG0405研究中设定 为3个周期，选择胃癌局限性转移的AIO-FLOT3研究则要求为4个周期8 0纳入以腹膜转移为主等转移范围更加广泛的NCT05228743. CO- STAR 等研究，推荐术前转化治疗68个周期，期间每23个周期进行1 次影像学疗效评价27 o基于既往的研究结果和笔者中心的临床实践， 笔者认为：手术时机需个体化决策，对于局限性肝转移、腹主动脉旁淋巴 结转移等肿瘤负荷较小的患者，术前治疗周期可参考新辅助治疗策略；对 于肿瘤负荷较重，或合并腹膜转移或卵巢转移，应适当延长转化治疗时间， 但需警惕由于化疗时间过长带来的手术相关并发症增加风险。未来可根据 肿瘤负荷情况进行分组探索研究,以明确各种类型晚期胃癌的最佳手术时 机。（四）转化治疗后手术切除范围的选择晚期胃癌转化治疗后手术切除范围是外科医师关注的热点。既往研究证实 达到RO切除是转化治疗后手术患者预后的重要影响因素，对于肿瘤负荷 较小的患者，经转化治疗有效后肿瘤原发病灶明显退缩时，可行常规D2+ 转移灶切除术，实现RO切除患者生存时间明显延长2,7 O日本临床肿 瘤研究组开展的系列临床研究证实对于存在融合成团块状的N2期淋巴结 转移或腹主动脉旁淋巴结转移胃癌患者，术前化疗后行腹主动脉旁淋巴结 清扫术可有效改善患者预后28-29 。欧洲的胃癌临床指南