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2024原发性醛固酮增多症的药物治疗进展原发性醛固酮增多症（PA ）当前治疗的现状和结局并非理想，在确认PA 诊断和亚型分类后，如果患者被视为非手术候选者或选择不接受手术治疗, 则首选药物治疗。类固醇MRA螺内酯和依普利朗仍然是PA的主要药理学治疗方法，但糖 皮质激素可治性家族性I型醛固酶增多症除外,该类疾病首选糖皮质激素。 螺内酯通常是PA的第一线MRAo然而，由于脱靶效应,男性的男性乳房 发育症、勃起功能障碍和性欲降低以及女性的乳房疼痛可能会使治疗复杂 化。依普利酶是一种经批准用于治疗心力衰竭和高血压的更具选择性的 MRAo它提供了螺内酯的替代品，具有更少的脱靶副作用，但需要每日两 次给药，并且会被CYP3A4代谢。其具有约50%的螺内酯的效力。二线 治疗包括保钾利尿剂（如阿米洛利和氨苯蝶咤），但这些药物的抗高血压 作用被醛固酮的代偿性增加但非拮抗性所抵消，醛固酮的增加可能损害内 皮功能，但临床研究尚未对此进行证实。因此,人们一直在努力开发比传统MRA更有效和更具选择性的药物治疗， 以治疗PA和原发性高血压。主要包括非苗体类MRA和醛固酮合成酶抑 制剂。有许多第三代化合物处于临床试验的不同阶段，其中一些获得了市 场认可。本文汇总原醛症的药物治疗进展。非苗体盐皮质激素受体拮抗剂Esaxerenone(CS-3150 )是一种非苗体MRA ,在低浓度下可抑制与MR 结合的醛固酮，而无糖皮质激素、雄激素或孕酮活性。它于2019年在日 本首次获得原发性高血压管理的批准。与第一代MRA相比，它的生物利 用度更高，半衰期(t12)更长。2.5mg天剂量证明了依普利酮50mg 天的抗高血压作用的非劣效性，而更高的5mg天剂量证明优效。在2型 糖尿病单独治疗和与其他抗高血压药联合治疗的患者中，微量白蛋白尿也 得到改善。第一类基于二氢毗咤的化合物非奈利酿(finerenone )是一种较大分子的 被动拮抗剂，对MR具有高选择性。该药剂于2021年7月获得FDA批 准，用于治疗与2型糖尿病糖尿病相关的慢性肾病。体外研究还显示，与 螺内酯或依普利酿相比，非奈利朗在MR中具有更广泛的活性，可阻断野 生型MR以及S81OL MR突变体罕见的功能增益,这两种突变导致了严重 的糖皮质激素和孕酶激活的高血压。矛盾的是，该突变体被类固醇MR拮 抗剂激活。目前尚无人类试验记录非奈利酮在PA中的降压特性研究的主 要结局。另外，在射血分数降低伴轻度或中度慢性肾病的心力衰竭患者中, 有1项研究评估了与螺内酯或安慰剂相比对BP的影响，将其作为次要结 局。该研究表明，与安慰剂治疗相比，尽管非奈利酿导致肾功能恶化的发 生率更低且血液动力学应激生物标志物减少，但非奈利酮治疗的收缩压变 化与安慰剂治疗相当。鉴于PA在该患者队列中的巨大潜力，这强化了其 临床试验的必要性。醛固酮合成酶抑制剂醛固酮合酶主要在球状带中表达，催化胆固醇合成醛固酮的最后阶段。为 了治疗价值而抑制醛固酮合酶（CYP11B2 ）最先通过使用杀真菌剂衍生物 fadrozole抑制类固醇生成进行研究。鉴于两种酶的氨基酸序列之间的同 源性，在不抑制1邛-羟化酶（CYP11B1 ）的同时选择性抑制CYP11B2 是一项挑战。研究了几种CYP11B2抑制剂，其中奥西卓司他（LCI699 ）是达到临床试 验早期阶段的首批同类药物之一。该药剂可有效降低PA和原发性或难治 性高血压患者的BPo例如，在原发性高血压患者中，Img LCI699降低 BP 7.1 mm Hgvs.安慰齐I（-2.6 mm Hg ） （ P = .0012）o 这与依普利 酮50 mg每日两次媲美（-7.9mm Hg ; P<0.0001 ）o然而,20.8%每日 两次服用LCI699 0.5 mg的患者（24人中有5人）和21.4%每日一次服 用LCI699 1.0 mg的患者（28人中有6人）对ACTH刺激的皮质醇反应 减弱（分别为609± 108和604± 125 nmolL）,而依普利酮和安慰剂 的皮质醇反应分别为802± 134和823± 116 nmolLo CYP11B1的这 种非选择性和随后的脱靶效应（伴有皮质醇合成的抑制）意味着该药物在 PA治疗方面无法进一步研发，但最近已获得FDA批准用于库欣综合征的 治疗。相比之下，发现baxdrostat （ RO6836191 ）是CYP11B2的选择性和强 效抑制剂，在人体研究中对CYP11B2的Ki值为13±2.2 nmol/L ,对 CYP11B1的Ki值为1310±533 nmolLo在健康受试者中,360倍剂量 范围内的单剂量ba×drostat降低了血浆和尿醛固酶水平，最大效应出现 在Iomg。重要的是，ACTH刺激后的皮质醇分泌没有变化。临床前研究 的组织病理学分析显示ZG细胞肥大、增殖和凋亡增加。如果在产生醛固 酮的人类肿瘤中发生类似过程则baxdrOStat不仅可能减少醛固酮分泌， 还可能促进肿瘤消退（导致血浆醛固酮水平更有效降低，且与MRA通常 增加肾素驱动的醛固酶分泌形成对比1最近有报告称在274名服用至少3种抗高血压药物其中1种为利尿剂） 的受试者中进行了 baxdrostat 2期临床安全性和疗效研究，平均自动化 诊室内坐位BP 130/80 mmHgo受试者接受了单盲导入，以确保至少 70%的抗高血压依从性（基于药丸计数），在随机分配前4周停用保钾利 尿剂或MRAo然后将受试者随机分配到以下组:baxdrC）Stat 0.5 mg J mg、 2 mg 和安慰剂。在 2 mg、1 mg 和 0.5 mg 剂量下,Baxdrostat 与 20.3 ±2.1 mmHg、17.5±2.0 mmHg 和 12。±1.9 mmHg 的平均（±SE ）收 缩压BPs的剂量依赖性降低相关。相比之下，安慰剂组的血压降低了 9.4 mmHg ,安慰剂组与1 mg （P = .003 ）和2mg （ P < 0.001 ）组之间的 血压降低差异显著。血压降低与血浆醛固酮水平降低和血浆肾素活性代偿 性升高有关,而皮质醇水平未降低。尽管此研究未直接评估PA受试者, 但考虑到该药物的作用机制以及PA患者在耐药高血压患者队列中的典型 代表性，这些发现具有明确的相关性。如前所述，CYP11B2抑制剂还具有开发放射性示踪剂分子（如1 SF-AIdoView ）的潜力，有助于PA的定位和分型，这不仅改变了诊断方 法，还可能为PA的选择性和确定性管理开拓治疗方案。PA的潜在个体化药物治疗:钙信号在最近的一项分析中发现高达85%的APA含有所谓的'醛固酮驱动基因 突变。在这些突变中，95%是散发性的，其余5%包括家族形式。因此，存在将 药物治疗靶向突变的可能性。然而，这种方法受到了以下事实的挑战:驱动 PA的大多数突变是体细胞突变，因此如果没有组织活检，是不容易识别 的。散发性体细胞突变最常见于APA和产生醛固酮的弥漫性增生。这些突 变中有很大一部分影响编码离子通道的基因，如钾通道KCNJ5s钙通道 CACNA1 DCACNA1 H、氯离子通道CLCNl 和 ATP酶ATPlAl 和 ATP2B3 （图 2）:在家族性1型醛固酮增多症中，CYP11 B1 CYP11 B2杂合基因的转录由 ACTH激活。Na+或H+离子的突变ATP酶ATP1A1和ATP2B3的通道样 通透性导致腺瘤中去极化、电压门控钙通道激活、钙内流和醛固酮生成。同样，突变KCNJ5通道的异常Na+通透性会导致家族性醛固酮增多症3 型和腺瘤中的去极化，家族性醛固酮增多症2型和罕见腺瘤病例中通过突 变CLCN2的氯化物外排增强也是如此。钙通道基因CACNA1D （ PASNA 综合征、腺瘤或产生醛固酮的微结节）和CACNA1 H （家族性4型醛固酮 增多症或罕见腺瘤病例）的功能增益突变直接增加Ca2+内流。ACTH = 促肾上腺皮质激素在常染色体显性遗传种系突变的驱动下，PA也有几种家族形式。A家族性I型（FH-I）与CYP11B1和CYP11B2重组有关。>FH-II包括在CLCN2中具有功能突变的种系增益的个体,导致在肾小球 静息电位下通道将以开放状态存在的更高概率。>FH-III包括KCNJ5基因有杂合种系突变的患者,该突变似乎会引起极端 的Na+内流、膜去极化和电压门控Ca2+通道的激活。A而FH-IV表示在CACNAlH基因中具有杂合获得的功能种系突变的患 者，该突变导致钙内流增加并因此导致醛固酮产生。A最后，有一种称为PASNA综合征的罕见形式；原发性醛固酶增多症、 癫痫发作和由CACNA1D基因功能突变重新获得导致的神经系统异常。虽然每种突变导致PA发病的确切机制可能不同，但许多突变最终会增加细胞内钙信号，导致CYP11B2表达扩增和醛固酮分泌增加：在这方面 钙通道阻滞剂可能在治疗由通道如CACNA1D或CACNA1H ） 中的体细胞突变驱动的PA方面显示出特殊的疗效（图3%此外，GIRK4 （一种G蛋白激活的内向整流钾通道）是KCNJ5突变患者的潜在靶点， 因为该通道中的突变会导致通道选择性改变，导致细胞膜去极化、钙通道 信号增加和醛固酶生成增加。体外研究显示大环内酯类抗生素（如罗红霉 素）选择性抑制突变的KCNJ5通道。家族性I型醛固酮增多症（FH-I）是由于CYP1B1和CYP1B2基因之间的 不等交换，导致CYP1B1的调节序列与CYP1B2的编码序列融合。这种不 等交换导致束状带中有异位醛固酶合成酶的表达并且受促肾上腺皮质激 素（ACTH ）的刺激产生醛固酮。靶向治疗是基于糖皮质激素的使用。FH-H 是由于编码氯离子通道CIC-2的CLCN2基因的突变，引起氯离子外流增 加，导致细胞膜去极化，电压门控钙通道开放和醛固酮产生增加。目前还 没有针对FH-II的靶向治疗。FH-III是由KCNJ5编码的钾通道GIRK4的 突变引起的。这些突变导致通道的选择性发生变化，对钾离子的选择性丧 失，钠内流增加，导致细胞膜去极化，电压门控钙通道开放，醛固酮产生 增加。到目前为止，还没有针对FH-III的靶向治疗，但是大环内酯类药物 可以特异性地阻断突变的通道,并且可能作为潜在的药理学选择。编码钙 通道Cav3.2的CACNA1H突变是FH-IV的病因。这些突变使钙电流特性 发生变化，导致细胞内钙浓度和醛固酮产生的增加。对突变的Cav3.2通道起作用的特异性钙通道阻滞剂对FH-IV患者来说可能是有效的。Ang II,血管紧张II0药物递送的新方法较新的药物递送系统为克服与常规药物递送系统相关的许多障碍、优化药 物靶向性、半衰期、降低毒性和提高药物功效提供了机会。由于具有明显 治疗耐药性的高血压患者（包括接受药物治疗的PA患者）未依从和部分 依从抗高血压药物，BP控制仍然较差。依从性和由此产生的BP控制可以 通过减少药物负担和频率。已经研究了在动物模型中使用皮下聚乙二醇化 热凝胶系统用于螺内酯，将它的释放延长至近2个月。纳米结构致密胶原 -聚酯复合水凝胶在螺内酯的药物负载和药物释放特性方面也显示出前景, 纳米结构脂质载体表现出更高的溶出速率。螺内酯的纳米混悬剂型也已在 临床前开发，以提高其生物利用度，未来有可能降低其药代动力学的可变 性。未来展望还应关注新型药物递送系统在增强受体靶向性和避免与MRA相 关的靶外效应方面的应用，以及纳米技术在PA直接治疗（如热疗）中的 应用。