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2023胰腺癌器官特异性肺转移机制的研究进展摘要胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，由于早期无特异性的 临床症状，其早期诊断非常困难，几乎一半的胰腺癌患者在初次确诊时已 经发生了远处转移，转移性胰腺癌的生物学特性研究尤为重要。近年来, 胰腺癌的器官特异性转移受到了广泛关注，胰腺癌肺转移患者表现出显著 的生存优势。与其他部位转移相比，胰腺癌肺转移在基因表达、肿瘤微环 境及肿瘤干细胞等多个方面也存在显著差异。本文对胰腺癌器官特异性肺 转移机制的研究进展进行综述。关键词胰腺癌；器官特异性转移；肺转移Abstract Pancreatic cancer is a highly malignant tumor of the digestive system. Due to the non-specific clinical symptoms in the early stage, its early diagnosis is very difficult. Almost half of the patients with pancreatic cancer have already developed distant metastases at the time of initial diagnosis. In recent years, organ-specific metastasis of pancreatic cancer has received extensive attention. Patients with lung metastasis of pancreatic cancer have shown significant survival benefits. Compared with other metastatic sites, lung metastasis of pancreatic cancer also shows significant differences in gene expression, tumor microenvironment, tumor stem cells and other aspects. This review summarized the research progress on the mechanism of organ-specific lung metastasis in pancreatic cancer.Key words Pancreatic cancer; Organ-specific metastasis; Lung metastasis胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，全球癌症统计报告1 显 示，2020年胰腺癌新发病例495 773人，新增死亡病例466 OO3人，发 病人数与死亡人数近乎持平,是世界癌症死亡的第七大原因。而中国癌症 报告2显示，胰腺癌是中国癌症死亡的第六大原因，且发病率逐年上 升，中国乃至全球都承担着胰腺癌带来的巨大负担。胰腺癌的5年生存率 为11% ,由于其起病隐匿，早期很少有临床症状，或仅有腹痛、腹胀及恶 心等非特异性的临床症状3 ,在初次确诊时有47%以上已经发生了远处 转移，而这部分转移性胰腺癌的5年生存率仅为3%4o近年来，包括 手术、化疗及放疗的综合治疗已成为胰腺癌主要的治疗方式，手术切除联 合辅助治疗是唯一可能治愈胰腺癌的方法，但大多数患者在确诊时已为局 部进展期或发生了远处转移，失去了手术机会5 0因此，转移性胰腺癌 是临床重点关注的对象。近年来,胰腺癌的器官特异性转移受到了广泛关注。超过80%的胰腺癌患者首先发生转移的部位为肝脏6 ,胰腺的静脉血液会回流至门静脉，因 此胰腺癌常通过门静脉转移至肝脏,然而研究发现,由于部分胰腺肿瘤压 迫脾静脉导致脾静脉堵塞，出现门静脉吓腔静脉的分流,有一小部分的胰 腺癌不转移到肝脏而仅转移到肺部7 0除了肝、肺转移，腹膜、骨及肾 上腺等也是胰腺癌常见的转移部位8-9 0与其他部位转移相比，胰腺癌 肺转移在基因表达、肿瘤微环境及肿瘤干细胞等多个方面也存在显著差异, 本文就胰腺癌器官特异性肺转移机制的研究进展进行综述。1、预后CONKO-001试验10 是19942008年开展的吉西他滨作为术后辅 助化疗方案对比单纯手术的研究,而CONKO-005/006试验11-12 则 是吉西他滨联合厄洛替尼/索拉非尼对比吉西他滨作为辅助治疗的临床研 究。KUrTeCk等13对这三项临床研究中的胰腺癌患者进行了回顾性分 析。在689例复发患者中，548例为单个部位复发，其中肝脏是最常见的 单个复发部位（37.2% ）,其次是局部复发（35.0% 腹膜（11.1% ）及 肺（10.2% ）等。与其他单个复发部位相比，肺转移患者有更长的无病生 存期及复发后总生存期。2016 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology , ASCO ）年会上报道了吉西他滨联合卡培他滨对比吉西他滨单药辅助治疗 胰腺导管腺癌的多中心、国际、开放性随机对照In期临床研究（ESPAC-4 研究）14 的结果。此后Kim等15 又对该临床研究的结果进行了二 次分析，以明确胰腺癌切除术后辅助化疗后疾病的复发模式。该研究中手 术后复发患者共479例，远处转移241例，其中99例仅有肝转移（占远 处转移的41%）, 52例仅有肺转移（占远处转移的22% X与胰腺癌肝转 移患者相比，胰腺癌肺转移患者的手术到复发时间（15.31个月vs 9.66 个月，HR=0.47,95% CI : 0.330.68 , P < 0.001 ）及复发到死亡时间 （15.04 个月 vs 8.54 个月,HR=0.60,95% CI : 0.400.90 , P=0.01 ）都明显延长。Liu 16选择了 20102016年在中国台湾省四个医疗中心接受姑息 性化疗的654例转移性胰腺癌患者有607例患者达到观察终点死亡）， 其中位生存时间为6,5个月。研究发现，不同转移部位患者的生存时间存 在显著差异。孤立性肺转移患者的中位生存时间为118个月，与孤立性 肝转移（6.9个月,P=0.005 ）及多部位转移（5个月，P < 0.001 ）患者 相比明显延长。孤立性肺转移患者的生存时间也长于腹膜转移及远处淋巴 结转移患者，但生存结局差异无统计学意义。为了更准确地了解胰腺癌肺转移患者与其他部位转移患者的预后差异， Guerra籥17对于多项研究的19916例胰腺癌患者进行了meta分析， 发现在单器官转移的情况下，肺转移患者有显著的生存优势，特别是对于 胰腺癌术后复发的患者，肺转移患者在无病生存期、复发后生存期及总生 存期方面都表现出明显的生存获益。2、基因表达谱AIO-YMO-PAK-0515研究18 是对来自德国7个大型癌症中心的115 例孤立肺转移（M1-PUL ）的胰腺癌患者的回顾性多中心研究。研究证实 M1-PUL的胰腺癌患者预后良好，整个队列的中位生存时间为20个月， 而可切除胰腺癌术后肺转移的患者预后更好（中位生存时间为28个月X 3个肺转移灶、单侧肺受累及接受肺转移灶切除术是有利的预后因素。 该研究后续建立了没有肺转移的胰腺癌对照组（M1-ANY ）,收集了 27例 M1-PUL组患者和29例M1-ANY组患者的胰腺原发灶手术标本，进行 mRNA表达分析。分析得到了 7个在肺转移患者组织中上调的基因CD63s LAMP1x CDKN1As STAT3s IL6STs CD276s GTF3C1 ）和 13 个下调 的基因（MEFV、TNFRSF12Ax PLAURs FUT5s FUT7s BST2s ELK1s CCR1s MASP2s SPACA3s HMGB1s ATF2s PSEN1 ）o 在上调的基因中， 既往研究19-20 发现CD63和LAMP1的表达与胰腺癌患者的预后成 正相关。在下调的基因中，既往研究21-22 发现ATF2s PSEN1与胰 腺癌的进展相关。胰腺癌转移部位的分子改变也是重要的一部分。Ferguson等23 的研 究纳入了 2 552例转移性胰腺癌患者，收集转移灶的组织标本，进行了免 疫组织化学染色、二代测序及基因拷贝数变异的检测。与转移部位相关的 分子改变包括 EReC1、TOPO1s TOP2As TSs TLE3s TUBB3s CMET和 PGR P < 0.001 ）其中ERCC1低表达常见于胰腺癌肺转移组织中。ERCCl 是核苗酸外切修复蛋白家族中的一个重要成员，可以修复钳类药物引起的 DNA损伤，介导粕类化疗耐药24 o既往研究25 发现，ERCC1的 表达是卵巢癌、肺癌中的类药物疗效的预测因素。奥沙利钳是胰腺癌常用的mFOLFIRINOX方案中的重要一员，ERCC1在胰腺癌肺转移组织中低 表达，因此mFOLFIRINOX方案可能对于胰腺癌肺转移患者有较好的疗效。3、转移前生态位原发肿瘤在继发器官和组织部位为后续转移创造的有利微环境即为转移 前生态位。转移的一个关键步骤是循环肿瘤细胞进入继发器官部位，成为 弥散性肿瘤细胞并进行后续转移，这一步骤受到所遇到的局部微环境的严 重影响,它决定了肿瘤细胞是否可以定植，原发肿瘤可以通过诱导继发器 官部位形成支持性微环境来促进转移26 0转移前生态位与器官特异性 转移有密切关系。蛋白激酶D1 ( protein kinase D1 , PRKD1 )在胰腺癌 中下调，PRKD1的减少导致胰腺癌细胞系中皮质激素的磷酸化减少，导 致浆膜的F-肌动蛋白增加，小型细胞外囊泡的分泌增加，这些小型细胞外 囊泡可以促进小鼠异种移植瘤向肺部转移27 o而组织基质金属蛋白酶 抑制剂-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases-1 , TIMP1 )则通过 与其受体CD63和PI3K信号的相互作用来介导肝脏星状细胞激活，从而 诱导肝脏中转移前生态位形成，促进胰腺癌向肝脏转移28 o4、肿瘤微环境肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast, CAF )是肿瘤微环 境的重要组成部分，与胰腺癌的发生、发展相关29 o既往研究30 发现，胰腺癌细胞可以诱导CAF的DNA甲基化，从而导致CAF广泛的 代谢基因下调。Pan等31 研究发现糖代谢途径的ALDH1a3和氧化磷 酸化途径的NQO-1在肝转移灶的CAF中DNA甲基化水平升高,mRNA 表达水平显著降低，而在肺转移灶的CAF中处于基线水平。小鼠间充质干 名田胞(mouse mesenchymal stem cells , moMSC )是 CAF 的前体, 才各 未转移、肝转移和肺转移的小鼠胰腺癌细胞与moMSC共培养,结果发现, 与肝转移小鼠肿瘤细胞共培养的moMSC ,ALDH1a3和NQO-1的DNA 甲基化水平升高，mRNA表达水平显著降低。除此之外，肝转移小鼠的肿 瘤细胞还可以将肌CAF ( myofibroblastic CAF , myCAF )重编程为炎性 CAF (inflammatory CAF , iCAF ),这可能是胰腺癌肝转移更具有侵袭性 的原因。综上所述,具有器官特异性转移潜能的胰腺癌在诱导CAF代谢基 因甲基化和调节CAF表型方面具有不同的能力。为了更深入地了解不同胰腺癌转移部位的肿瘤微环境，H。等9 建立了 胰腺癌肝转移和肺转移小鼠模型,通过质谱流式细胞术、免疫组织化学和 RNA测序等，确定了肝转移和肺转移胰腺癌微环境的关键调节途径。研究 发现,胰腺癌肺转移微环境中有更多的免疫细胞(特别是T细胞)的浸润， 肺转移灶中免疫细胞