2023新生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（完整版）.docx

2023新生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（完整版）摘要牛奶蛋白过敏（CMPA）是一个重要的公共卫生问题，给患儿和家庭带来 了重大的经济、营养和生活质量负担，影响儿童的早期健康，其临床表现 缺乏特异症状及体征，严重程度不一，可累及皮肤、消化、呼吸等多个系 统，易与新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC 1败血、喂养不耐受等混淆。 中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会组织制订 "新生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（2023 ）",旨在对新生儿CMPA 的临床特点、诊断与鉴别诊断、治疗与预防给予相应的推荐意见。牛奶通常是新生儿饮食中的第1种外来蛋白质,牛奶蛋白过敏（cow's milk protein allergy , CMPA）是最常见的新生儿食物过敏性疾病，是机体对 牛奶中部分蛋白质分子发生的免疫反应，可由IgE介导、非IgE介导或两 者混合介导1 o CMPA的发生率受地区差异和诊断标准的影响，范围为 0.5%4.9% ,母乳喂养婴儿中CMPA的患病率约为0.5% 2 0我国报道 02岁婴幼儿CMPA发病率为0.83%3.5% 3 o CMPA的真实患病率 仍然存在争议,因为其主观感知远高于确诊CMPA的实际患病率。流行病 学研究表明，过去几十年里过敏性疾病的发病率和流行率都有所增加，这 可能是由于复杂的环境、生活方式和饮食变化造成的4 。对于新生儿 CMPA尚缺乏确切的流行病学资料，研究显示，一级亲属特别是父母食物 过敏5, 6 ,孕母高龄、母妊娠期高压力、剖宫产出生7, 8 ,新生儿胃 肠道术后、抗菌药物应用、胎儿宫内致敏等是新生儿CMPA的高危因素9, 10o近10年来，我国相继发布婴幼儿CMPA专家共识11,12 ,但新 生儿CMPA临床表现更加缺乏特异症状及体征，可累及皮肤、消化、呼吸 等多个系统，易与新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis , NEC X败血症、喂养不耐受等混淆，使得早期识别和防治更加困难。中 华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会联合制订"新 生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（2023 ）"（简称本共识）,旨在规 范新生儿CMPA的症状识别、诊断与鉴别诊断、治疗与预防，适用于儿科 尤其是新生儿科医生和护理人员使用。一、方法学中华医学会儿科学分会新生儿学组于2023年5月成立新生儿CMPA专家 共识写作小组，广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的循证医学证据 为基础，结合我国国情历时6个月制订本共识。本共识已在国际实践指南 注册与透明化平台（www.guidelines- ）注册,注册号为 PREPARE-2023CN799o本共识检索PUbMed、Web of Science, Embases中华医学知识库、中 国知网、万方数据库建库至2023年9月30日相关文献，检索关键词为 cattle/cow , milk/dairy , hypersensitivityallergyanaphyla×is , diagnosis , skin prick test , patch test , specific IgE , oral food challenge ,manage* ,therapy ,treat* ,hypoallergenic formula zamino acid formula , extensive hydrolyzed formula , partial hydrolyzed formula , soy based formula , symptom , clinical manifestation , prevent* , guideline , meta-analysis , review , randomized clinical trials ,infant* ,infancy ,newborn ,neonate* ,neonatal ,premature , preterm ,preemie ,child*及相对应的中文。自由词为"cow's milk Mesh ORzzcattle milk，Mesh ,"Infant Mesh /Hypersensitivityl Mesh , "Diagnosis” Mesh ORzzprevention and cotro, Subheading OR "therapy' Subheading ORzzTherapeutics, MeSh 及相对应的中文。文献筛选标准：（1）纳入标准：研究对象基线资料完整（人口学特征、临 床表现、家族史、喂养史）且其监护人知情同意，通过伦理审批，无利益 纠纷，研究类型为系统评价、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、 病例系列、病例报告和临床指南等。（2）排除标准：研究对象非人类新生 儿，非临床研究，非牛奶蛋白，未明确CMPA的定义、检测手段及诊断标 准，未明确干预或随访的方法。最终入选合格文献90篇，包括诊断试验2篇、系统综述16篇，指南13 篇，综述12篇，随机对照试验9篇，队列研究16篇，其他文献22篇， 其中在研究设计上具有较高质量证据文献25篇。二、新生儿CMPA推荐意见（一）新生儿CMPA症状识别推荐意见1 :新生儿CMPA主要为非IgE介导类型，其临床表现多样且无 特异性，多以血便起病，也有呕吐、腹胀、腹泻等症状，应及时识别并判 断病情轻重,以便进一步管理和治疗。新生儿CMPA的主要类型为非IgE介导，通常发生在摄入过敏原2 h后, 一般为672 h 13,14,为迟发型过敏反应。临床症状多样，常累及多 个系统，可表现为食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱导性小 肠结肠炎综合征、食物蛋白诱导性肠病和Heiner综合征等。最常见的类 型是食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎，目前虽未见新生儿期发生食物蛋 白诱导性肠病的报道，但早产是其高危因素之一 15 IgE介导的CMPA 在新生儿期极为罕见，仅有个案报道16,17,表现为尊麻疹和过敏性休 克;IgE和（或）非IgE共同介导的CMPA在新生儿时期仅有特应性皮炎, 可表现为非湿疹样表现、独立的湿疹样表现及混合型表现且不只局限于皮 肤症状18 o1 .食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎:为远端结肠对食物蛋白的炎症反应, 由炎症细胞浸润造成肠上皮细胞的破坏。通常见于足月儿，多于出生后 26周时出现症状19 母乳喂养者平均发病时间晚于配方喂养者20 0患儿一般状态良好，首发症状为血便，特征性表现为粪便中带新鲜血丝、 血点或血性黏液，亦可出现呕吐、腹胀、腹泻等。食物蛋白诱导的过敏性 直肠结肠炎多于婴儿期后期自行缓解，严重贫血及生长受限相对少见，但 可能出现由长期慢性出血导致的轻度贫血21 02 .食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征：由食物抗原特异性T细胞活化增强 所致，活化的T细胞分泌细胞因子，破坏肠道屏障，进一步增加对抗原的 暴露，典型症状为急性食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征反应。患儿通常 在接触变应原后1 4 h内出现反复呕吐、嗜睡和苍白，同时伴随脱水或腹 泻，腹泻呈水样便（偶尔为黏液血便），部分患儿出现低血压，严重者可 出现低体温、代谢性酸中毒等。长期持续暴露于变应原导致的慢性食物蛋 白诱导性小肠结肠炎综合征表现为慢性腹泻、生长受限以及中到重度的频 繁呕吐22, 23 0患儿若全身症状重且发生严重血便、腹胀等消化道症状， 需要与败血症或NEC等疾病进行鉴别24 03 .Heiner综合征：较为罕见，表现为食物过敏导致的反复肺部浸润、生长 受限、含铁血黄素沉着和贫血25, 26 , Ortega-Espinosa等27 报 道1例以呕血为主要症状的1月龄患儿在规避牛奶蛋白后症状明显好转。推荐意见2:鉴于早产儿消化系统和免疫系统尚未发育完善，与足月儿相 比，多数情况下早产儿发生CMPA时间更晚，症状更复杂，病情更严重, 更易发生食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征应重视与NEC等疾病鉴别。Miyazawa等28 和Morita等29 发现，在多个新生儿重症监护病 房中，CMPA病例中低出生体重儿占41 % ,表明早产儿CMPA发病率并 不低且与足月儿发生CMPA的高危时间不同，足月儿发病中位年龄为3.5 d ,而早产儿为23 do另外，出生体重越低的患儿，发病时间越晚。造成 这种情况的主要原因有两个方面：一是喂养不当、肠道缺血等因素导致不 成熟的肠上皮损伤；二是食物过敏所需的Th-2型免疫反应在早产儿校正 胎龄30-32周才发育成熟16 , 20 ,但也有早产儿出现早发型CMPA 的个案报道30, 31 o这可能与羊水中的牛奶蛋白抗原穿过胎盘引起胎儿 宫内致敏有关。足月儿和早产儿发生CMPA多为非IgE介导，但两者的临 床表现和严重程度有所差异。足月儿通常表现为食物蛋白诱导的过敏性直 肠结肠炎，其临床表现较为单一，可能仅为血便，也可能伴全身症状，Siu 等32 报道了 1例出生胎龄37周足月儿于13日龄出现严重腹泻、酸 中毒及休克等症状。早产儿的临床症状则不典型，单纯为血便较少，更可 能表现为食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征，病情较为严重，甚至可能出 现类似于NEC、败血症或休克的症状29 , 33, 34 o（二）新生儿CMPA诊断与鉴别推荐意见3多种婴幼儿CMPA的筛查和诊断方法如外周血嗜酸性粒细胞、 过敏原皮肤点刺试验、血清IgE检测等，由于局限性不能广泛应用于新生 儿。新生儿期CMPA主要依靠过敏高危因素、临床症状与摄食关系、诊断 性回避试验效果以及排除其他相关疾病进行综合分析诊断，应根据临床严 重程度采取有区别的诊断流程。1 .诊断性回避试验：当患儿出现疑似CMPA症状时，若母乳喂养则母亲回 避含牛奶蛋白的食物，若牛奶配方喂养则根据病情严重程度选择深度水解 配方 extensively hydrolyzed formula ,eHF 减氨基酸配方 amino acid formula , AAF )回避，CMPA新生儿的临床症状通常在回避后34 d明 显缓解，24周消失2,35 0重度CMPA患儿直接选择AAF诊断性回 避，但考虑到轻中度CMPA的婴儿仍然存在一定比例对eHF不耐受,而 AAF是无敏配方也可以在诊断性食物回避期间考虑直接使用AAF替代。2 .口服食物激发(oral food challenge , OFC )试验：双盲、安慰剂对照 的OFC测试是诊断CMPA的金标准16,36o对于轻中度的CMPA患 儿可以考虑OFC。但新生儿CMPA主要为非IgE介导的迟发型过敏反应， 采用OFC试验诊断时可能遗漏症状导致误诊、漏诊；另一方面由于费时、 费力、家长依从性差且存在使新生儿病情恶化的潜在风险,新生儿不常规 应用，尤其应避免用于基础状态差的新生儿和肠道及免疫系统发育不成熟 的早产儿。3 .腹部超声：虽然超声的无创性与简便性可辅助新生儿CMPA与NEC进 行鉴别诊断，但新生儿非IgE介导的CMPA腹部超声表现与NEC腹部超 声表现有重叠，如肠壁增厚、肠系膜增厚、腹腔积液、肠蠕动异常等，还 可出现肠管扩张、门静脉积气等严重表现。Guo等37发现CMPA的 超声表现为病变区肠管蠕动消失，病变区以外的肠段蠕动正常甚至增强， 而NEC患儿病变部位外的肠段蠕动亦有减弱，甚至表现为全腹部的肠动 力减弱或消失，动态监测CMPA患儿在禁食或食物回避后恢复较快。由于 超声诊断具有主观性,其对CMPA的诊断仍需有经验的医生结合临床识别。推荐意见4 :新生儿CMPA以消化系统症状为主要临床表现，通常表现为 血便、腹胀、呕吐等，需与NEC、感染性肠炎、胃肠道畸形、乳糖不耐受、 胃食