2023年免疫介导的神经肌病药物治疗进展.docx

2023年免疫介导的神经肌病药物治疗进展神经肌肉病种类繁多，全部属于罕见病的范畴。罕见病的发病机制部 分为免疫介导性。从目前治疗的现状来看，绝大多数免疫介导性的神 经肌病以传统的激素和免疫抑制剂为主，给患者带来很大的副作用。 然而，近些年涌现的一些新治疗方法正在改写传统治疗的困境，使得 未来充满希望。一、重症肌无力（MG ）重症肌无力（MG ）是一种获得性自身免疫性神经肌肉接头疾病，主 要由抗乙酰胆碱受体抗体介导，可影响患者全身的肌肉。症状上，往 往从眼肌开始，表现为眼睑下垂、复视等。若不及时进行治疗，MG的症状就会逐渐进展，慢慢累及头颈部、四 肢以及躯干的近端肌肉，导致不同程度的肌无力和易疲劳，累及呼吸 肌可引起致死性窒息，严重损害患者的日常生活、社会交往和工作能 力。2023年，治疗MG的2个单抗在我国获批上市，为国内MG患者提 供了新的选择。FcRn拮抗剂一艾加莫德艾加莫德为国内上市的首款新生儿Fc受体（FcRn ）抑制剂。神经系统自身免疫性疾病多为IgG介导，FcRn是人体内维系IgG稳 态的重要蛋白，IgG可与其结合受保护而"逃逸"细胞内溶酶体的降解， 对于延长IgG的半衰期至关重要。FcRn抑制齐J（如艾加莫德等）可阻断新生儿FCRn对IgG的保护作用， 从而增加IgG降解率、降低血清IgG ,同时也清除本身作为IgG的致 病性自身抗体，但对IgAs IgM和IgE不会产生影响。作为起效快速、 靶点明确、副作用小的抗体清除药物，艾加莫德有望更高效改善患者 肌无力症状、提高生活质量。艾加莫德在全球III期ADAPT研究中，第1周期有68%的AChR抗 体阳性患者治疗后达到重症肌无力日常生活量表（MG-ADL ）应答（至 少连续4周MG-ADL评分改善2分），而安慰剂组仅为30%（P<0.0001 ） o在长达3年的III期开放标签扩展研究中，每个治疗周期均观察到成人 全身型重症肌无力（AChR-gMG ）患者有临床意义的评分改善，各个 周期的改善程度和维持趋势相似。现有证据表明，艾加莫德的长期安 全和耐受性性良好，最常见不良事件发生率与安慰剂类似，且大部分 为轻、中度，未随着治疗周期的增加而增加。C5补体抑制剂一依库珠单抗依库珠单抗注射液在2023年6月经中国国家药品监督管理局批准用 于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR ）抗体阳性的难治性全身型MG成人 患者。依库珠单抗是中国首个、也是目前唯一一个获批用于治疗全身型重症 肌无力的补体抑制剂，可通过选择性抑制末端补体C5的激活来发挥 作用，减少炎症反应和损伤，从而改善患者的症状和生活质量。在该药物的三期临床试验中，疗效和安全性结果得到了充分验证（如 图2 ）。研究结果显示，Eculizumab治疗组患者的肌肉力量以及生活 质量方面的MG-ADL评分获得快速且持续的改善，与安慰剂组相比， 治疗组的症状得到了明显缓解。同时，该药物的安全性也得到了验证， 患者在治疗过程中没有出现明显的不良反应。图2 :依库珠单抗HI期临床试验结果雷夫利珠单抗(Ravulizumab )雷夫利珠单抗(Ravulizumab )是一个长效C5抑制剂，具有更长的 药物半衰期，展现出显著的疗效和良好的安全性。Ravulizumab是由Eculizumab的4个氨基酸替代改造而成，能够在 增加抗体从内体中的C5解离的同时,并增强FcRn受体介导的未结合 抗体的再循环，从而延长其的清除半衰期及其作用时间，以在8周给 药间隔内维持治疗血药浓度。一项III期临床试验(NCT03920293 )显示，Ravulizumab治疗组在 治疗AChR-GMG患者26周时主要终点MG-ADL较基线的变化优于 安慰剂组(如图3)。基于此，Ravulizumab已被美国食品药品管理局(FDA )批准治疗乙 酰胆碱受体抗体阳性的AChR-GMG成人患者。图3 : 一项III期临床试验(NCT03920293 )结果 除此之外，Z"ucoplan或皮下注射rozanOliXiZUmab也可以作为 治疗MG的新方法。二、炎症性肌病炎症性肌病，统称为肌炎，会累及多个器官和系统，包括肌肉、皮肤、 肺和关节。尽管炎症性肌病尚未有统一的分类标准，但最常见的五种 炎症性肌病是皮肌炎、免疫介导的坏死性肌病、重叠性肌炎（包括抗 合成酶抗体综合征）、散发性包涵体肌炎和多发性肌炎。小分子治疗药Anmoclomol （阿莫氯醇）是一种增强热休克蛋白 （HSPs ）产生的研究性候选药物。HSPs可以挽救有缺陷的错误折叠蛋白质，清除蛋白聚合物，改善溶酶体功能。该药可以口服通过血脑屏障。在该药物的一项In期试验中，入组了成 年包涵体肌炎（IBM ）患者，随机分入400mg tid po组和安慰剂组 （1：1 ）,接受20个月治疗。主要终点为基线到第20个月包涵体肌炎功能评定量表（IBMFRS ）总分较基线的变化。结果（图4）显示相对于安慰剂，阿莫氯醇没有改善散发性包涵体肌 炎（SlBM ）患者预后，但安全性可接受。这是IBM患者中最大规模 的临床试验，提供了疾病进展的数据，可用于后续临床试验设计。此外，关于炎症性肌病的药物治疗还有一些在研口/ni期临床研究(如表1 :炎症性疾病的在研口/ni期临床研究特发性炎症 性肌病PF-06823859:一种人源化干扰素 (IFN-)抗体，可阻断干扰素 3成纤维细胞，拟开发用于治疗皮肌炎和狼疮。艾加莫德PH20SC (ARGX-113) : efgartigimod联合人透明质酸 酶ph20 (一种有助于增加药物吸收的酶)，皮下给药。Ravulizumab: C5补体抑制剂。CABA-201: CD19 CAR-T细胞疗;去。JAK抑制剂:托法替布(Tofacitinib).巴瑞替尼(Baricitinib)、tt比尼丽鱼囊(Peficitinib) x BrepocitiniboNipocalimab:全人源IgGl抗FCRn拮抗剂。包涵体肌炎ABC008:抗KLRGl抗体，能够选择性地减少高细胞毒性T细胞，同 时保留naive、调节性T细胞和中央记忆性T细胞。Sirolimus:新型大环内酯类免疫抑制剂，有效阻断效应T细胞的增 殖，同时保留调节T细胞并诱导自噬。图4:主要终点指标三、慢性炎症性脱髓销性多发性神经根神经病 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP ）是一类由免疫介导的 脱髓鞘性周围神经病，导致四肢无力和感觉功能受损，CIDP的一线治 疗包括糖皮质激素、免疫球蛋白（IVIG ）和血浆置换。一项随机、安慰剂对照、双盲的3期临床试验ADVANCE-1 ,旨在评 估10%IVIG联合重组人透明质酸酶（fSCIG ）作为预防维持CIDP治 疗的有效性、安全性和耐受性。这项全球研究口5包括132名确诊为CIDP的成年患者，他们在筛选前 至少保持三个月稳定的静脉IVIG方案。临床试验的主要终点患者经历 ClDP复发的比例（INCAT恶化1分）。次要终点包括复发时间、对 日常生活活动（ADL ）的影响、安全性和耐受性。结果（如图5 ）显示，fSCIG1O%较安慰剂更能有效预防CIDP复发， 对CIDP的维持治疗具有潜在的应用价值。YtfvW on ADVANCECDP 1 treatment (weeks)图5 :复发时间的Kaplan-Meier曲线其他在研的口/印期临床研究（如表2 ）:表2 : CIDP药物治疗的其他在研临床研究FCRn 拮 抗剂艾加莫德 PH20SC （ARGX-113） : efgartigimod联合人透 明质酸酶ph20 （一种有助于增加药物吸收V的酶），皮下给药。Nipocalimab:是一种高亲和力、IgGl抗FCRrl单克隆抗体， 静脉给药。Batoclimab:皮下注射给药的全人源性单克隆抗体，通过抑 制FCRn受体发挥作用。TAK- 771经过改造的人IgGl抗体FC片段，可降低致病性IgG自身抗体水 平（日本）。利妥昔单 抗美国2项口期正在进行，分别是成人CIDP和对激素和丙球无效 的成人CIDP。四、吉兰巴雷综合征 吉兰一巴雷综合征(GBS )是一种自身免疫介导的周围神经病，累及 脊神经根和周围神经，也常累及脑神经。急性起病，表现为多发神经 根及周围神经损害，常有脑脊液蛋白一细胞分离现象，多呈单时相自 限性病程。目前针对成人GBS有以下在研的III期临床研究。V艾加莫德(口)：一种gG1 Fc片段，它与IgG竞争结合FcRn并减 少总体IgG再循环。临床前和临床研究已证明艾加莫德可快速、持续 地降低IgG水平，而不影响IgMs IgA或白蛋白。<NX005 ( ):是一种人源化lgG4单克隆抗体，与补体C1蛋白高 亲和力结合，可抑制经典补体级联反应的启动。通过静脉输注用于治 疗自身免疫性疾病和神经退行性疾病。<Imlifidase ( ):是一种具有严格特异性的IgG降解酶。其作用机 制是减少病理性抗体从而终止疾病进展，更快的恢复和减轻疾病严重 程度。