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最新：中低位直肠癌的精准诊断与规范治疗摘要结直肠癌是我国主要消化系统疾病，并以中低位直肠癌为主。经过数 十年发展，我国结直肠外科取得长足进步，在临床诊断与治疗、科研 探索和数据平台建设等方面，均取得一定建树，但仍需提高诊断的精 准度与治疗的规范化。此外，以程序性死亡受体1为代表的免疫检查 点治疗，在中低位直肠癌治疗中初显成效，需进一步探索免疫检查点 抑制剂与传统放化疗之间的关系和作用，将之转化为精准的临床实践。 笔者深入阐述我国中低位直肠癌的诊断与治疗现状，以期为直肠癌精 准诊断与规范治疗提供参考。关键词直肠肿瘤；中国结直肠癌手术病例登记数据库；中国经肛全直肠系膜 切除病例登记协作研究；免疫治疗；新辅助治疗；磁共振成像结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，在我国的发病率和病死率高居所 有恶性肿瘤第2位和第5位lo外科手术作为结直肠癌最重要的治 疗方法之一，在过去的30年，随着腹腔镜技术、全直肠系膜切除等 手术理念和多学科综合治疗的推广与应用，我国结直肠癌患者的预后 显著改善2o我国的结直肠癌手术中，直肠癌占比最高，其中又以 中低位直肠癌为主，约占总体的90%,诊断与治疗难度大，且新发病 例数不断增加。因此，更需重视中低位直肠癌的精准诊断与规范治疗， 以及多学科团队诊断与治疗模式的普及。近年来，针对免疫检查点的 研究不断深入，免疫检查 点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI) 在直肠癌的临床应用价值得到肯定，尤其对微卫星高度不稳定(micro satellite instability high, MSI- H) /错配修复缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)型直肠癌患者疗效显著，为直肠癌的综合治 疗开创新范式3o笔者深入阐述我国中低位直肠癌的诊断与治疗现 状，以期为直肠癌精准诊断与规范治疗提供参考。一、我国中低位直肠癌诊断与治疗存在的问题：中国数据据国家癌症中心最新数据显示：我国结直肠癌发病率为29.51/10万， 排名消化道恶性肿瘤第1位。我国拥有全世界最大的结直肠癌群体， 为掌握我国结直肠癌患者的人口学特征、肿瘤基线数据、诊断、治疗 与随访信息等资料，中华医学会外科学分会结直肠外科学组在2018 年建立中国结直肠癌手术病例登记数据库(ChiileSe Colorectal Cancer Surgery Database? CCCD) ,通过回顾性及前瞻性研究收集相关数据。 2022年度CeCD报告显示4:数据库共纳入73家医学中心结直肠 癌患者83 063例，其中直肠癌占57.6%,术前肠镜检查结果示中低位 直肠癌占88.8%(图1),直肠MRI检查示直肠中低位占性病变占87.3%, 两者结果相近，均凸显中低位直肠癌仍是直肠癌的主体，且以局部进 展期患者为主(期、ID期直肠癌患者占比75.4%) o因此，中低位 直肠癌的精准诊断与治疗仍是中国结直肠外科医师面临的主要问题。 同时，为推动和规范针对中、低位直肠癌的经肛全直肠系膜切除术 (transanal total mesorectal excision, TaTME) 发展，开展高质量的多 中心临床研究，中华医学会外科学分会结直肠外科学组在2018年成 立中国直肠癌TaTME临床研究协作组，建立全国TaTME病例登记 协作研究(ChinCSC TaTME Registry Collaborative, CTRC)数据库，入 组患者均为中低位直肠癌。针对上述2个中华医学会外科学分会结直肠外科学组建立的数据库 而言，我国中低位直肠癌的精准诊断与治疗方面还存在以下问题，主 要表现为：(1)中低位直肠癌的保肛率有待提高，根据2019年度CCCD 报告示72650例接受手术治疗的中低位直肠癌患者中，永久性结肠造 口率高达21.2% 5o (2)虽然国内外各种指南均推荐对于中低位直 肠癌患者在治疗前应进行MRI检查。但在我国术前MRI检查率仅约 为60%,环周切缘评估率更低约为39.2% 6o这必将影响手术前的 精准分期和治疗方式的选择。(3)虽然国内外各种指南均推荐局部进 展期中低位直肠癌应行新辅助治疗，以提高RO切除率和保肛率、降 低局部复发率。但我国接受新辅助治疗的患者比例仅约为50%,其中 接受单纯放疗、单纯化疗、长程同步放化疗、短程同步放化疗的比例 分别为1.9%、17.8%> 31.7%> 4.9% 7o因此，目前直肠癌治疗仍存 在新辅助治疗比例低且不规范的问题。(4)直肠癌腹腔镜手术比例为 60.8%,行开放手术比例为38.2%,全直肠系膜切除术(total mesorectal excision, TME)完成率为80.1% 4。因此，直肠癌手术方式方面， 腹腔镜手术率和手术规范性方面有待提高。二、中低位直肠癌：诊断优先、方法正确精准诊断与分期是直肠癌规范化治疗的前提和基础，MRI检查作为直 肠癌首选影像学检查方法，在判断肿瘤特征、分期分级、疗效评估和 指导治疗策略作用已得到国内外指南推荐8- 10o由于其具有良好 的软组织分辨率，MRI检查被认为是直肠癌局部分期和再分期的首选 方法。Meta分析结果显示：MRI检查对T分期的综合灵敏度和特异 度分别为87%和75% 11。MRl检查T2加权图像示固有肌层表现为 低信号层，与黏膜下层及周围高信号的直肠系膜、中等信号的脂肪形 成对比，可判断固有肌层是否浸润与浸润深度，并区分T2T3期， 以及进一步区分T3期亚组。MRI检查是指导直肠癌患者进行新辅助 治疗的重要依据。MERCURY研究结果显示：MRl检查测量直肠癌壁 外浸润深度的准确性和可重复性满意，与组织病理学结果的误差 0.5mm 12。虽然指南推荐应用EUS对Tl2期直肠癌进行鉴别和 诊断，与MRI检查比较，EUS检查具有更好的特异度和类似灵敏度， 但由于其无法准确评估直肠壁外系膜内情况，仅作为MRI检查的补 充方法。除TNM分期外，MRI检查能够提供更多基于循证的风险预测信息， 包括环周切缘情况，壁外血管侵犯(CXtramUral vascular invasion? EMVI), 肿瘤与肛门括约肌复合体的关系等，可帮助临床医师决策13- 14o 与直肠系膜筋膜(mesorectal fascia, MRF)距离Vlmm肿瘤强烈预示 肿瘤预后不良，提示潜在环周切缘阳性，是局部复发的决定性因素。 MRI检查对肿瘤浸润深度的测量与病理学结果相当，在没有接受新辅 助治疗的患者中，其预测环周切缘受累及的准确率为91% 12, 15o 因此，术前应用MRl检查评估肿瘤与MRF间的距离，对直肠癌患者 进行风险分层至关重要。QUiCkSilVer研究选择预后良好的患者施行初 次手术，发现术后环周切缘阳性率较低，证实基于MRl检查可用于 风险分层指导手术的安全性和可行性16。此外，MERCURY 研 究结果显示:EMVl阳性直肠癌患者无病生存差，局部复发风险增加， 证实EMVl阳性是环周切缘受累及的独立危险因素17。基于我国 CTRC5对805例行TaTME直肠癌患者分析结果显示：术前MRI检 查示T4期患者占比8.6%, MRF受侵犯患者占比11.1%, EMVl阳性 患者占比37.3% 18。术后病理学检查环周切缘阳性率为2.7%,进 一步单因素分析发现术前MRl检查示肿瘤分期为T4期、EMVI阳性 和MRF受侵犯是术后病理学标本环周切缘阳性的危险因素，再次印 证术前MRl检查评估的必要性18。随着直肠MRI检查的实践价值不断扩大，应用结构式报告变得至关 重要。结构式报告对内容有明确规定和架构，可避免关键内容遗漏， 能够更准确指导制订治疗方案19。因此，笔者推荐：MRl检查采 用DISTANCE标准格式化报告，以及根据第8版AJCC肿瘤分期出 具格式化病理报告，提高报告信息的完整性，以利于指导治疗决策、 提升手术治疗和综合治疗的效果20。三、中低位直肠癌基于免疫分型的新辅助治疗探索新辅助治疗是局部进展期中低位直肠癌不可或缺的环节，并得到国内 外指南推荐8- 10o已有的研究结果显示：新辅助放化疗后，50%60% 的直肠癌患者分期降级，14%36%的患者获得病理学完全缓解(pathological complete response? pCR) ,提升 了 RO 切除率、保肛率， 降低了局部复发率。但与术后辅助放化疗患者比较，新辅助放化疗患 者5、10年总生存率并没有明显提高21。如何进一步提高PCR率， 改善患者总生存时间是新辅助治疗的关注点。近年来，免疫治疗因其良好的抗肿瘤作用在临床应用中得到快速发展 和重视。与传统治疗比较，免疫治疗通过激活抗肿瘤免疫杀伤癌细胞， 并针对肿瘤特异性抗原进行靶向识别，避免正常细胞受到攻击。其中， PD- 1和PD- Ll是关键的免疫检查点，在肿瘤免疫逃逸过程中起促 进作用。通过阻断PD- 1PD- Ll信号通路，CD8+T细胞的肿瘤杀 伤功能得到恢复，可达到抑制肿瘤的效果。dMMR/MSI- H被认为是ICl疗效的可靠预测标志物，其特征是具有 高水平的肿瘤突变负担，以及更多的肿瘤新抗原和高密度的肿瘤浸润 淋巴细胞。此类免疫原性特征使患者对ICI治疗具有较高应答率。对 于局部进展期直肠癌，其具有膨胀性生长特点，常表现为巨大肿瘤和 侵犯周围脏器的特点，术前ICI治疗能否缩小肿瘤、提高RO切除率， 改善生存，一直是临床的热点问题。目前，ICl对于MSr H/dMMR 型局部进展期直肠癌患者的显著疗效已得到证实，CerCek等22开 展期单臂临床试验，对12例dMMR型局部进展期直肠癌患者应用 抗PD- 1药物，6个月的随访结果显示：患者均达到临床完全缓解， 且不良反应率低。同时，局部晚期结直肠癌新辅助免疫治疗的长期疗 效，也被中山大学肿瘤防治中心开展的多中心真实世界队列研究证实 23o该研究共纳入73例行抗PD- 1单药新辅助免疫治疗的结直 肠癌患者，结果显示：84.9%的患者获得客观缓解，其中23.3%的患者 为临床完全缓解采取观察等待策略；手术治疗的患者中，近60%获得 pCR。患者平均随访17.2个月后，均未达到中位无病生存时间和中位 总生存时间，进一步证实ICl治疗的理想疗效。因此，国内外指南均推荐对直肠癌初诊患者进行错配修复蛋白和微卫 星不稳定性检测8- 10o但直肠癌患者中仅1.6%2.0%的患者为 MSI- H型，绝大部分为微卫星稳定型。不同于MSr H的免疫特点， 微卫星稳定型直肠癌无DNA错配修复障碍，免疫检查点分子的表达 量低，缺乏T细胞浸润，对ICl单药治疗不敏感。KEYNOTE- 016 研究结果显示：单药免疫治疗在微卫星稳定型转移性结直肠癌患者中 的后线治疗无客观应答。因此，如何提高此类患者的免疫应答率，成 为亟待解决的问题。目前，免疫治疗联合其他方案的探索，成为局部进展期中低位直肠癌 的重要解题思路。通过联合放疗、化疗等治疗，可增加ICI的反应性。 将传统意义上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤成为解决ICl应答不佳 的主要手段（图2）。其中，放疗联合ICl具有明显协同作用，放疗刺 激肿瘤细胞破膜死亡，增加抗原释放；同时，放疗上调主要组织相容 性复合体-I类抗原呈递分子，并通过干扰素依赖的方式使PD- Ll 表达增加。两者均可增强树突状细胞和巨噬细胞的抗原提呈作用，增 加CD8+T细胞浸润进入肿瘤微环境,提高肿瘤对免疫治疗的反应24-25o国内外已有多项期单队列研究，对新辅助放疗联合ICl在 局部进展期直肠癌中的疗效和安全性进行初步探索，pCR率可达到 23.0%48.1%令人鼓舞26- 29o然而，作为早期探索，上述研究均 为单臂队列试验，并未筛选患者的MMR状态，也没有长期的生存结 果。此外，越来越多的研究结果显示：与术后辅助化