AS的发病机制及反义寡核苷酸或siRNA的干预治疗2024.docx

AS的发病机制及反义寡核苗酸或siRNA的干预治疗20241 .介绍AS是一般人群中最常见的心脏瓣膜病（占0.4%）,影响2%的65岁患者 和12%的75岁以上患者。退化/钙化（或老年）原因是老年人群中最常见的 AS类型;其发病率随年龄增长而增加,是纤维钙化过程形成所致。从典型症 状（心绞痛、晕厥和心力衰竭）开始，预后不良。在没有特定治疗的情况 下，症状的出现与2年随访中50%的存活率相关。（图1 ）.图1.在没有特殊治疗的情况下,有症状的严重AS患者的预后（由罗斯和布 朗瓦尔德修改）。Y二年。近几十年来,AS的历史发生了根本性的变化。最初认为病理过程与磨 损有关。然而,已经证明导致AS的机制是更类似于动脉粥样硬化的过程。 其发病机制与遗传机制、脂蛋白、炎症和瓣膜小叶矿化有关。这一过程导 致瓣膜狭窄,并阻碍从左心室到体循环的血流。超声心动图的出现彻底改变 了 AS的诊断和量化。最近,人工智能的新奇之处使得人们有可能将ECG 改变与一组AS或易患瓣膜病的患者联系起来。治疗严重AS的唯一有效方法是通过手术或经皮植入瓣膜置换治疗。 TAVI已使老年患者或那些被认为无法手术的患者得到了治疗。ESC指南推 荐所有75岁及以上患者使用TAVI(IA类 ACC/AHA指南更进一步, 根据与心脏团队的共同决定，推荐65岁以上的患者使用TAVI(I类入然 而,虽然TAVI已经成为导管实验室的一项常规手术才累作人员也越来越有经 验,但围术期并发症仍然存在。主要风险是出血并发症、卒中、需要起搏器 的房室阻滞和死亡。目前还没有明确的治疗方法可以延缓或阻止主动脉瓣疾病的进展,了 解AS的病理生理学可能导致药理治疗。2 .AS的发病机制:血脂、炎症和矿化(省略)3 .AS的诊断和治疗经胸超声心动图(ETT)是诊断和随访AS的金标准(表1 ).表1 AS的超声心动图评估AV Peak Velocity2-2.9 m/s3-3.9 m/s>4 m/sAV Mean Gradient<20 mmHg20-39 mmHg>40 mmHgAVA>1.5 Cm21.4-1 cm2<1 cm2 (AVA/BSA < 0.6 cm2m2)MildModerateSevereAV=主动脉瓣；AVA=主动脉瓣面积。在EF降低的情况下，需要使用药理学负荷（多巴酚丁胺超声）进行 功能检查，以确定瓣膜缺陷和心室收缩储备（SVi）受损的严重程度。此 外，STE（斑点示踪超声心动图）的引入使评估心肌作功的变化成为可能。人工智能的出现可能正在改变AS的筛查和诊断。Cohen SheIIy等人 证明，ECG作为一种简单的常规测试，可以识别无症状受试者的中重度 AS （ AUC 0.85 ）,具有高灵敏度和特异性，但最重要的是，阴性预测值高 （VPN 99% 对无症状患者的诊断可能有助于识别心脏对AS适应不良 的患者，减少影响4.1 %严重无症状AS患者的猝死，并尽早将患者转诊行 AVR0最近的临床试验显示及早矫正瓣膜缺损有较好的临床效局。心脏计算机断层扫描（CCT）提供了有关主动脉瓣解剖、瓣环大小和 形状、钙化程度和分布、冠状动脉口阻塞风险、主动脉根部大小和血管通 路可行性的相关信息。目前，没有任何药物治疗会影响AS的自然病史。因此，主动脉瓣假体植入术仍然是治疗严重症状性AS的唯一有效方法。AHA/ACC 2020和ESC 2021指南中描述了 AS患者手术适应症和时机的推荐（图3 ）图3根据ESC 2021VHD指南，严重AS治疗流程图。在图中,绿框 代表I类推荐,黄框代表II类推荐。红框示将需要按心脏团队评估的所有 情况进行分组。V=主动脉瓣峰值速度；G=主动脉瓣平均梯度；AVA=主 动脉瓣面积；LVEF=左室射血分数；SVI=收缩容积指数;ETT=运动耐受 试验；CCT=心脏CT ; BNP=脑钠肽;AVR=主动脉瓣植换术；TAVI=经导 管主动脉瓣置入术。近年来,TAVI技术随着操作者经验的增加、超声波引导的插管的使用 和新瓣膜的引入而不断发展,如今,TAVI在许多实验室被认为是一种常规治 疗策略。EVo-LUTE低风险和PARTNER-3研究表明,即使在低风险患者 中,TAVI也并不劣于SAVR。然而,TAVI与死亡、出血并发症、需要起搏器 的AVB和卒中等风险相关。药物治疗有助于延缓或阻止瓣膜病变的发展, 避免或延缓病人的手术。4 .AS的药物治疗目前,对于退行性AS还没有经过批准的药物治疗。新疗法的靶向机制 基本上是血脂异常,特别是循环的LP(a)水平,炎症和钙化。双磷酸盐可降低了促钙化物质(钙和磷酸盐)的循环利用率,并对主动脉 组织发挥抗钙化作用。瓣膜水平的作用与促炎细胞因子(IL1JL6和TNFa )、 金属蛋白酶抑制和VICs分化的减少有关。MESA荟萃分析描述了与使用 双磷酸盐相关的瓣膜钙化减少。目前，结果并不到致，需要进行RCTo地诺单抗是一种作用于OPG/RANK/RANKL途径的单克隆抗体。具 体来说，通过结合RANKL ,它阻断配体-受体的相互作用。因此，它阻断 成骨途径，增加循环OPG水平，并降低循环钙和磷酸盐水平。在小鼠模 型中获得了有希望的结果。HelaS等人描述了主动脉瓣钙化病例减半。在 随机试验中，地诺单抗和阿仑瞬酸均不影响主动脉瓣钙化的进展。ADVANCE研究描述了西那卡塞治疗继发性甲状旁腺功能亢进的肾病 患者瓣膜钙化的减少。西那卡塞是一种钙受体激动剂，用于控制继发性甲 状旁腺功能亢进透析患者的钙和磷酸盐值。其局限性在于仅在透析患者中 使用。几项研究描述了华法林与AS的发展或进展之间的联系。华法林是一种间接口服抗凝剂(OAC),其抗凝作用与肝环氧化还原酶的抑制有关,从而 导致活性维生素K水平降低。华法林和AS之间的联系是由于维生素K依 赖蛋白GLA(MGP)受抑制。在生理条件下,MGP通过阻断BMP2通路来抑 制瓣膜钙化。当BMP2通路被提升时,它会激活ALR导致主动脉瓣钙化。 科斯等人描述了在接受OAC治疗的患者中,CCT证实了瓣膜钙的增加。为 支持这一发现,补充维生素K表明瓣膜钙化的进展减少。镁有助于调节肌肉收缩、免疫反应和骨骼形成,也是心血管保护因子。 体外研究描述了镁对羟基磷灰石晶体形成的抑制作用,从而阻断了平滑肌 细胞的钙化过程。最近的ROADMAP研究调查了补充镁和减少钾对瓣膜 钙化和慢性炎症的影响。铁和锌稳态也可能成为新评估的目标，因为它们 参与了疾病进展的机制。2022年，欧洲动脉粥样硬化学会发表了一篇关于Lp (a)的新共识 论文，总结了目前关于其与ASCVD和AS因果关系的知识。Lp ( a )增加 与AS风险增加相关。FOURIER的一项子研究表明，PCSK9-i降低了 Lp (A)水平，并与新诊断的AS和瓣膜置换手术的减少有关。Lp( a谡一种低密度脂蛋白具Apo(a)部分与ApoB组分共价结合。 它的直径70 nm ,可以自由流过内皮屏障，在那里它可以保留在动脉壁 内氧化，触发脂质积聚过程，从而增加ASCVD的风险，类似于LDL0如 果可行的话，应在每个人的一生中至少考虑测量一次Lp (a),以确定哪 些人遗传了增加的(> 50 mg/dL )或极高水平的Lp( a X >180 mg/dL ), 故其ASCVD的终生风险非常高，大致相当于与HeFH (杂合子家族性高 胆固醇血症)相关的风险。因此，Lp ( a )显著升高的患者通常应接受<50 mg/dL的目标治疗(表2)。表2.降脂药物对Lp(a)血浓度的影响药物作用机制对Lp(a)影响他汀类增加肝细胞产生LP (a)增加约10%依折麦布无无影响贝特类无无影响PCSK9I增加LP (a)分解代谢，减少LP (b)生成降低约25%烟酸LPa基因转录下调主要是由于细胞内CAMP水平的降低降低约20%CETPI胆固醇酯从HDL向含ApoB颗粒转移的抑制作用降低约30%米泊美生抑制APoB-IOo合成降低约25%脂蛋白单采选择性从血浆中清除ApoB-IOO降低约60%ASO 和 siRNA抑制Apo(A)合成降低85-90%CAMP二环磷酸腺苜;HDL=高密度脂蛋白ASOS=反义寡核苗酸QRNA二 小干扰RNAo以前的研究没有证明他汀对主动脉瓣进展有任何好处。SALTIRE研究 调查了强化(80 mg阿托伐他汀)降低胆固醇对主动脉疾病进展的影响， 表明AS没有消退。辛伐他汀和依折麦布治疗AS ( SEAS )的RCT表明缺 血性心血管事件减少，但主动脉瓣事件没有差异。两组中约1/3的患者需 主动脉瓣置换:辛伐他汀-依折麦布组为28.3% ,安慰剂组为29.9%( HR , 1.00 ; 95%CI, 0.84-1.18 ; p=0.97 同样,ASTRONOMER 研究的结 果表明，大剂量瑞舒伐他汀对AS的进展没有影响。另一方面，他汀类对 肝脏Lp (a)的分泌没有影响甚至增加10%o在依折麦布和贝特治疗后, 未观察到血清Lp (a)变化。PCSK9-i阿利西尤、依洛尤和英克司兰 也是降低Lp (a)的一种选择。Langsted等人描述了携带PCSK9 R46L 缺血性突变的个体，CVD和AS的风险降低。其机制与PCSK9功能缺失 相关，这就是为什么PCSK9-i可以降低AS的发生率和进展。荟萃分析显 示，PCSK9-i可将Lp(A)降低26% ,并改善心脏预后。CETP抑制剂(anacetrapib和evacetrabib )通过抑制其产生,导致 血浆Lp ( a )水平显著降低。一种治疗方案是每日烟酸，可将Lp ( a )降 低20%-30%o然而，尽管烟酸对Lp (a)有有益作用，但它并没有显示 出对心血管事件的改善。激素类药物可以降低Lp ( a )水平，但其对心血 管结局的影响似乎存在争议。雌激素可降低Lp ( a )水平，但其安全性低 使其在心血管领域的应用受到质疑。睾酮替代疗法(TRT )可降低Lp(a) 水平，但也降低了 HDLo需要进一步的研究来评估其用途。其他疗法仍在 不断出现,但关键因素在于心脏预后是否改善。米泊美森是一种抑制叩。B 合成和Lp ( a )组装的反义寡核苗酸(ASO),可使叩。B水平降低31 % , LDL-C水平降低32% , Lp ( a )水平降低30%o其治疗用途仅限于因肝 毒性(转氨酶升高、肝脂肪变性、脂肪性肝炎以及肝纤维化和肝硬化风险) 而导致的纯合子家族性高胆固醇血症患者。佩拉卡森是一种与N-乙酰半乳糖胺(GaInaC)结合的ASQ它可将Lp(a) 水平降低85%-90%o GaINAc通过与去唾液酸糖蛋白结合，特异性靶向 肝脏，导致apo ( a ) mRNA降解。佩拉卡森的强有力作用已被证明不仅 针对Lp ( a ),而且针对氧化磷脂(氧化-APo(A)和(氧化-APOB)。正如早 期研究所证实的那样，特异性靶向使药物具有更高的效力，全身毒性更小， 剂量更低。临床3期Lp(a)-HORIZON研究共纳入了 8323例基线Lp(a) 水平升高(>70 mgdL)的ASVD患者,并评估了佩拉卡森对Lp(a)和MACE 的降低情况。OIPaSiran(奥帕西兰)是一种GalNAC结合的siRNA ,可将Lp(a) 降低约90%o GaINAc提供肝特异性作用,并允许双股RNA分子进入肝 细胞，在肝细胞中解离。一条反义链与靶mRNA序列结合并使之降解。 另一条反反义链则与RISC( RNA诱导沉默复合物)结合，形成一种稳定、 可再循环的复合物，从而重复并持续抑制靶mRNAo因此，剂量和给药次 数均少于ASOo 2期OCEAN ( a )研究描述了 AS