2024子宫颈癌前病变诊治.docx

2024子宫颈癌前病变诊治子宫颈癌仍然是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，发病呈年轻化趋势，严 重影响我国女性的健康和生命安全。目前已明确持续性高危型人乳头瘤病 S( human papillomavirus ,HPV腐染是子宫颈癌的主要致病原因1 , 且子宫颈癌的疾病自然史业已基本明晰，是目前公认的可通过健康教育、 HPV疫苗接种、癌前病变筛查的一种"可预防”的惟一恶性肿瘤，还可通过 规范筛查做到早诊早治，达到有效控制。美国阴道镜及子宫颈病理协会(American Society for Coposcopy and Cervical Pathology ,ASCCP ) 指南对子宫颈癌筛查、子宫颈癌前病变治疗等相关问题进行了详细阐明并 定期进行更新，目前已更新至第4版2 o我国自2009年就已启动"子宫 颈癌筛查”,亦出台了适应我国国情的相应指南。尽管如此,我国不同地区、 不同级别的医疗机构诊疗水平存有不小的差异，在子宫颈癌前病变筛查、 治疗方面仍存在很多误区，如过度诊疗、诊疗不足抑或诊疗不规范。本文 就临床实践中常见的不当诊疗现象作分类阐述，苟难以包罗万象""宁可信 其无，不可信其有”。1、过度诊疗1.1 频繁的HPV检测 随着医学科普知识的普及，公众多已知晓HPV 是子宫颈癌发病的主要"元凶"，因此部分女性出现了对HPV是否阳性、是 否转阴的过度焦虑，进而频繁进行HPV检测，间隔甚至短至1 3个月， 这其中也不乏医务人员的'助力，实质上就是对HPV致病知识缺乏认知。 首先，子宫颈癌筛查的首要目标是子宫颈高级别鳞状上皮内病变 (high-grade squamous intraepithelial lesions , HSIL ) z 即子宫颈上 皮内瘤变(CIN)2÷ 2,而非病毒是否阳性，频繁进行HPV检测不仅 增加医疗资源浪费，而且还徒增筛查对象的H PV"焦虑"其次，大多数 HPV感染者在12-24个月内可通过机体免疫清除病毒3 ,自从HPV 感染到出现子宫颈癌前病变大约需要5年时间，因此HPV检测时间可拉 长至12个月；再者，子宫颈癌主要与高危型HPV持续性感染相关，世界 卫生组织(World Health Organization , WHO )于2021年提出高危型 HPV检测至少应包括以下14种型别：HPVl 6、18、31、33、35、39、 45、51、52、56、58、59、66、68 4 ,换言之，以上型别 HPV 可 能是与子宫颈癌最为相关，因此过分关注低危型HPV也不能有效筛查 HSlL ,临床意义可能不大。1.2 无差别进行薄层液基细胞学检查(TCT)联合HPV检测HPV主要 经性传播3 ,因此部分医师只要接诊有性生活女性，一律建议进行细胞 学、HPV的联合检测。其一，25岁以下群体HPV转阴率高，肿瘤发病 率明显低于25岁以上人群2 , < 25岁人群不建议进行子宫颈癌筛查。 其二，我国子宫颈癌综合防控指南5 指出，2529岁女性给予子宫 颈细胞学筛查，30岁及以上女性行细胞学、HPV联合筛查。其三，据统 计,约50%的女性在有性生活3年内出现HPV感染5 ,故建议有性生 活3年及以上女性进行子宫颈癌筛查；对于特殊群体如合并人类免疫缺陷 病毒（HIV X器官移植、同种异体造血干细胞移植、系统性红斑狼疮及炎 症性肠病、类风湿关节炎等需长期应用免疫抑制治疗者，建议开始有性生 活1年内即需进行子宫颈癌筛查6 0值得注意的是，对具有高危因素（性 生活早、性伴侣多、既往多次流产史、不良生活习惯等）、伴有临床症状 者（接触性阴道流血等）,无论年龄如何，均应进行常规筛查。1.3 阴道镜作为子宫颈癌的初始筛查手段”子宫颈细胞学检查和（或） H PV检测一阴道镜检查一子宫颈活组织检查"三阶梯筛查是子宫颈癌筛查 的经典、标准流程。据笔者了解，某些地区不少医生，在无子宫颈细胞学、 HPV结果的情况下直接进行阴道镜检查，阴道镜成为某些地区、某些医生 的“必选项"，甚至作为占据医疗资源的噱头"。其实，阴道镜只是用于进 一步评估异常或不确定的子宫颈癌筛查结果、临床有症状或体征者、下生 殖道病变随访的手段，发挥"关卡效应"之目的，用以识别需要治疗的子宫 颈病变并管理低风险保守治疗的疾病；为此，经过充分训练且有经验的医 生方能胜任阴道镜检查，非专业的医生和不准确的阴道镜检查可能对患者 产生潜在危害7-8 o阴道镜不适用于直接进行子宫颈癌和子宫颈病变的 筛查，基于目前国情，尚无法保障大量专业的阴道镜医师专职进行阴道镜 下子宫颈癌筛查，如此必将大大降低子宫颈癌筛查的效率。此外，阴道镜 检查相对更加主观，有一定局限性，需要子宫颈细胞学检查进行补充。例 如绝经后妇女子宫颈上皮变薄，阴道镜检查可能会低估病变，而妊娠期妇 女由于子宫颈蜕膜化改变，往往会高估病变9 ;对于转化区不能完全可 见或子宫颈管内病变者，阴道镜无法直视进行评估。凡此均需要结合子宫颈细胞学检查作综合考虑。1.4 HPV阳性一律转诊阴道镜并活检 基于"高危型HPV持续感染是子 宫颈癌发生的主要原因"这一论据，很多医师、患者过分强调了 HPV阳性 的风险性，因此一经检测出HPV阳性即转诊阴道镜进行子宫颈活检甚至 联合子宫颈管搔刮术。2019版ASCCP指南2"基于风险"进行了阴道 镜转诊推荐,即既往筛查和此次筛查结果提示当前发生CIN3+风险4% 者，建议进行阴道镜检查；如CIN3即刻风险 4% ,则评估其5年内发 生CIN 3+风险，以确定患者是否应在1年、3年或5年后进行随访。根 据美国凯撒医疗机构(KPNC)对150多万例2565岁女性长达10年以 上的随访数据，通过当前筛查结果和既往病史做出了组合风险评估表，并 详细描述了各种风险指标的处理10 o因此，是否转诊阴道镜检查有相 应明确的指征，而非仅仅是依据HPV阳性。止矽卜，细胞学低级别鳞状上 皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesions , LSIL )、非 HPV1618阳性并且既往阴道镜完全正常(无任何化生或其他可见异常 的醋白，且有完整可见的鳞柱交界),此种情况发生隐匿CIN 2+( 1%7% ) 和CIN3( 1 %)的风险较低 此类低风险人群不建议进行无目标，阻 随 机或者随意)活检，随访即可11 01.5 未育的HSlL患者即诊即治治疗的目的是通过破坏或切除子宫颈癌 前病变以防进展为癌，目前治疗的阈值仍然是HSIL子宫颈原位腺癌，即 CIN2+ 2 o基于此，一部分未育女性在子宫颈活检病理提示HSIL后， 即被建议进行子宫颈锥切术、子宫颈环形电切术（LEEP ）或物理治疗等。 是否所有CIN2+女性均遵循“一刀切"处理呢? ASCCP指南2 给出了详 细的分层处理意见；组织学诊断为CIN2时，如 25岁可随访观察，时间 间隔为6个月，而对于225者，如患者担忧治疗对未来生育的影响远远超 过对进展为癌的顾虑，如鳞柱交界完全可见、子宫颈管搔刮组织学病理 CIN1 ,可考虑随访；即使组织学不能明确诊断为CIN2或CIN3时， 25 岁者随访或治疗均可接受，而对于25者首选治疗，观察也是可接受的方 法；只有组织学诊断为CIN3时，无论年龄及婚育与否，均建议治疗，妊 娠期患者的处理又有所不同。因此，在临床实践中，需基于遵循医疗原则 为前提,对未育患者HSIL应做个体化治疗，不应只将眼光聚焦于HSIL本 身。1.6 以绝经后鳞状上皮内病变（SlL）"为"指征"切除子宫 绝经后女性在 经过“三阶梯"子宫颈癌筛查流程诊断为LSlL和HSlL后，基于"绝经后子宫 没有功能""切除子宫可预防癌症"或"子宫颈极度萎缩不易行子宫颈锥切”等 主客观因素,部分活检诊断的SIL患者直接进行了子宫切除术。据统计, 对25岁、组织学诊断LSIL持续至少2年患者,经子宫LEEP后病理证实 87%为CIN1或无病变，仅13%为HSIL12o我国子宫颈癌筛查指南指 出，在排除隐匿性HSIL的前提下，CIN1原则上无需治疗，因此施行子宫 切除更是"无源之水无本之木"。另外，组织学诊断的HSlL直接行子宫切除 术可能会意外发现子宫颈癌，浙江大学医学院附属妇产科医院统计显示, 在34例意外发现的子宫颈癌患者中,其中13例为未行子宫颈锥切而直接 行子宫切除术者13 O尽管NCCN指南14 对意外发现的子宫颈癌如 何处理进行了指导，但这充分显示了某些临床医师诊疗思维的缺陷，也为 后续治疗增加了复杂性或不良预后。因此,对于绝经后子宫颈HSlL患者， 子宫颈锥切术是不二的首选术式，无论基于所谓的何种因素，直接进行子 宫切除术均有违规范。1.7 子宫颈锥切术后HSlL复发者切除子宫 据笔者所在医院的一项统计, HSIL子宫颈锥切术后残留或复发率为4% 15,另有研究报道比例甚至 高达18% 16 0此类患者因锥切术后子宫颈残留组织少，部分医师可能 会选择直接切除子宫。同前所述，对于组织学诊断的HSIL如直接切除子 宫，可能会意外发现子宫颈癌。因此，对于此类患者，笔者推荐首选再次 行子宫颈锥切术。当然也有专家提出，如无法再次实施子宫颈切除，全子 宫切除术亦可接受17 O2、诊疗不足2.1 因HSlL切除子宫后能否高枕无忧 在临床实践中，很多近绝经或已 绝经的HSlL患者选择了全子宫切除术没有了子宫颈,是否就"一了百了"， 再也不用担心相关癌症的发生了呢？ Kim等18 随访因CIN行子宫切 除术的患者,发现36例9.6%的阴道上皮内瘤变1级及以t VaINI + ), 其中包括2例阴道浸润癌，提示HSIL全子宫切除术治疗后的随访仍十分 重要。针对这部分患者，2019年ASCCP指南2 推荐每年基于HPV 检测，共连续3次，如均无异常，此后每间隔3年检测1次，持续25 年。2.2 HPV或TCT异常而阴道镜无异常者能否放过 在子宫颈癌的三阶 梯"筛查中，阴道镜检查居"中轴"地位，可指导医师对可疑部位进行活检并 作出拟诊。如HPV或细胞学结果异常，而阴道镜检查未提示明显异常， 可能部分医师会就此放过,出现漏诊的情况。对于In型转化区、物理治疗 后或老年患者，因无法直视子宫颈管病变，阴道镜检查可能会低估病变, 这也正是阴道镜检查的局限性。我国子宫颈癌综合防控指南5 指出， 当子宫颈细胞学结果为不典型鳞状细胞不能除外高级别鳞状上皮内病变 (atypical squamous cells-cannot exclude HSIL , ASC-H HSIL、不 典型腺细胞(atypical glandular cell , AGC)时，即便阴道镜检查未发 现异常，亦应酌情进行随机子宫颈活检及子宫颈管搔刮。中国老年医学学 会妇科分会专家共识提出，绝经后子宫颈因转化区多为In型，阴道镜检查 /取材往往不满意，诊断准确率降低，漏诊率高，可能需3次或3次以上 活检才能够提高组织学诊断的准确性19 O2.3 阴道镜下3、6、9、12点取材仍为主流 如前所述，阴道镜检查是 子宫颈癌筛查程序中非常重要的步骤，但我国不同地区阴道镜检查水平参 差不齐，并未将阴道镜的作用发挥到最大，甚至仅仅将其作为拍照留图的 "照相机"，阴道镜下进行子宫颈活检时一律进行"3、6、9、12点取材"， 失去了阴道镜指导活检的价值。阴道镜检查的主要目的在于通过低倍镜观 察联合醋酸、碘染色发现可疑病变部位，在镜下进行精准取材，这就要求 阴道镜检查医师须学会辨别正常阴道镜所见、异常阴道镜所见、杂类等图 像，并且有专家对阴道镜检杳人员、阴道镜检查基地的基本要求提出目标 和要求8 0基于我国国情，不少阴道镜医师并未进行规范化培训，甚至 是由妇科医生兼职行使，昭示着我国子宫颈癌筛杳工作还有很长的路要走, 同时呼吁妇科医师主动学习阴