2023结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展.docx

2023结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展结直肠癌(colorectal cancer ,CRC )是全球范围内的一种常见恶性肿瘤， 流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关 死亡的第二大原因1 o在CRC中，黏液腺癌(mucinous carcinoma z MC 混非特异性腺癌(adenocarcinoma not otherwise specified ,AC ) 中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。精准 治疗理念的推广促使临床医生对MC发生及发展的病因学机制进行深入研 究，揭示MC与AC临床预后的差异的内在治疗抵抗的机制，为提供基于 组织学亚型的精准治疗提供理论依据。一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明,MC发病率具备一定地域差异,MC的发病率从亚洲国家 的3.9%到欧美国家的10%13.6%不等2 o通过对发病部位的研究发 现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。针对相同部位肿 瘤进行分层分析后发现,MC常发现于疾病进展期3 0对这一现象有两 种假说。其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因 MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中 的表达趋势相反4 o染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机 制，相对于AC , MC出现微卫星不稳定性(microsatellite instability , MSI)频率更高。高MSl发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径5 oMC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而 MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于ACo转移模式 差异的原因目前认为与黏液组分密切相关6 0正常黏液与肠道微生物构 成了菌群生物膜。MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏 液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯 7 0另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。炎症反应导致大量细胞因 子的产生，如TNF- IL-22 ,研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏 液分泌。例如，TNF-觎理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进 而促进黏液分泌。此外，黏液物质进入腹腔后会被区域淋巴结吸收，导致 肿瘤的淋巴结转移8 oMC相对AC的预后差异，文献中尚未有一致性的结论。大量研究报告表 明，MC患者相较于AC患者具有较低的总体生存率9 ,造成这一临床 现象的相关因素有以下几点。首先，MC患者一般具有较高的肿瘤分期。 其次，患者使用肿瘤分期分层后，在早期可切除阶段，基于黏液的理化性 质，黏液性直肠癌手术切缘容易残留无细胞的黏液从而导致环周切缘阳性 (circumferential resection margins , CRM ),这被认为是负面预后的 有力指标10o二、影像学特征 内镜活检是目前诊断CRC最常用的方法。基于小样本量的研究表明，MC 肿瘤大量黏液的分泌导致内镜活检对MC的诊出率较AC低11 O结肠癌术前评估以断层扫描(computed tomography , CT)为主。MC 相对于AC在影像学检查中显示出更显著的偏心性肠壁增厚。MC应用造 影剂增强后显示出肿瘤实性部分增强不良，肿瘤异质性增强等影像学特征 12o黏液蛋白具备离子交换特性，导致钙质在原发肿瘤及转移灶中沉 积13 o 直肠磁共振成像(magnetic resonance imaging , MRI)已 被指南推荐作为直肠癌的最佳原发肿瘤影像学评估方法14 ,除上述CT 可提供的影像学改变外，MC黏液层在MRI扫描的T2加权具有特异性高 信号，可作为判断亚型的另一影像学特异性改变。MRl对于亚型评估更准 确，还可精确评估肿瘤的分级、血供等，有助于肿瘤的精准诊断与个体化 治疗9 1三、新辅助治疗/辅助治疗多项研究表明在局部进展期直肠癌患者中,MC的新辅助治疗敏感性较差, 总体生存率较低10 , 15 0 MC已被证实是局部进展期直肠癌新辅助化 疗(5-FU或卡培他滨)后反应不佳的危险因素16 O分子生物学研究表 明，MC与KRAS和BRAF突变、MSl和CpG岛甲基化表型(CIMP)呈 正相关，与P53表达改变呈负相关17o MSI-H的结肠癌细胞系可通过 激活RAS/MAPK途径促进细胞增殖，增强化疗抵抗进而降低肿瘤细胞凋 亡18 0对TCGA mRNA数据集的分析发现，5-FU抗性相关的基因胸 甘磷酸化酶在MC患者中表达率（5.97% ）明显高于AC患者（1.08% ） 190在晚期MC患者的姑息性治疗研究中发现，远处转移的实体转移 病灶缺乏黏液的保护，与原发灶之间的具有明显的药代动力学差异，提示 MC分泌的大量黏液可能会对化疗药物具备物理屏障作用20 O MC中 多种黏液蛋白直接参与抑制肿瘤细胞凋亡的进程,如MUC1与JNKl结合 可抑制DNA损伤引起的程序性细胞死亡、MUC5AC通过下调p53和上 调-catenin抑制基于5-FU和奥沙利钳化疗方案引起的细胞凋亡21 o 基于MC肿瘤物理特性的分析表明。肿瘤周围的大量黏液会引起固体应力 的增强，导致肿瘤微血管发育不良，一定程度上降低了实体瘤对化疗药物 的摄取。由此产生的血管密度降低、血液供应减少和肿瘤缺氧状态，也会 降低放疗的效果18o结肠癌的新辅助治疗目前仍处于临床研究阶段。根据英国的FOXTROT研 究22 ,新辅助化疗对不同MMR状态的结肠癌化疗疗效具备明显差异， 错配修复功能缺陷（MMR deficiency ,dMMR ）的结肠癌患者对FOLFOX 方案新辅助化疗不敏感，73.6%的dMMR患者在6周的FOLFOX方案治 疗后没有任何肿瘤退缩，而错配修复功能完整（PMMR）组仅有26.6%没 有出现肿瘤退缩，而且这种疗效的差异也转化为远期生存的差异23 0 MC的dMMR概率较高，能否从新辅助化疗方案中得到长期获益，尚缺 乏相关临床实验及随访数据。四、免疫治疗免疫疗法在CRC高水平微卫星不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR) 的患者中已经显示出显著的效果。免疫检查点抑制剂在MC患者中是一种 非常有潜力的治疗方法，MC患者的高MSI-H发生率表明单独阻滞程序 性细胞死亡蛋白( programmed cell death protein-1 , PD-1 )或联合 使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 zanti-CTLA-4 )的治疗能够实现长 期获益。近期一项针对MSI-H/dMMR mCRC患者的临床试验结果表明,帕博利珠 单抗单药组中位无进展生存期(16.5个月)明显高于一线化疗方案组(8.2 个月),出现进展或死亡风险降低40%( HR :0.60 ;95%CI :0.45-0.80 ; P=0.0002 )o纳武利尤单抗联合伊匹单抗作为新辅助治疗的临床试验中, 伊匹单抗联合纳武利尤单抗组，60% ( 12/20 )携带dMMR肿瘤的患者 出现完全病理缓解,100% ( 20/20 )的患者出现部分病理缓解。pMMR 肿瘤患者中，有4/15例(27% , 95%CI : 8%55% )显示病理缓解。免 疫微环境分析显示CD8+ T细胞与PD-1共表达可能作为dMMR患者免 疫应答的预测因素24 o Llosa等25 在一项临床试验中研究了用PD-1 免疫抑制剂治疗mCRC的肿瘤免疫微环境,比较了表现为临床获益的患者 和表现为疾病进展的患者的肿瘤特征，发现PD-1阻断治疗的临床获益患 者中肿瘤细胞外黏液分泌增加及PD-L1表达升高。如何改善MC中微卫 星稳定(microsatellite stability , MSS )患者针对免疫治疗的不敏感成 为了免疫治疗新挑战。五、靶向治疗目前CRC靶向治疗的靶点主要有两类：第一类为血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF )及血管内皮生长因子及 其受体；第二类为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR X基于现行CRC治疗指南，靶向药物主要通过与传统化疗药物联 合使用来治疗mCRC患者14,26 0目前基于研究表明，肿瘤原发部位 及肿瘤基因突变是CRC的靶向治疗的主要预后影响因素。目前尚无基于MC的靶向治疗报道，MC及AC在发病部位的临床差异数 据表明，通过肿瘤原发部位的靶向治疗研究结果可间接预测MC靶向治疗 效果。一项关于mCRC患者的研究表明，当目标肿瘤位于近端结肠时(MC 多发于近端结肠)，贝伐珠单抗-化疗组患者的中位OS为24.5个月，而接 受西妥昔单抗-化疗的患者的中位OS为16.4个月27 o另有证据表明， 对于远端结肠的CRC患者，化疗加抗EGFR靶向治疗显示出更高的疗效(HR, 0.75 ; 95% CI: 0.670.84 ; P < 0.001 ),而同样的治疗方案对远 端肿瘤的CRC患者没有明显益处(HR , 1.12 ; 95% CI : 0.87-1.45 ;P=0.381 )24o基于此类研究及药代动力学，对于近端结肠肿瘤建议使 用贝伐珠单抗联合化疗，远端结肠肿瘤建议选择抗EGFR药物联合化疗方 案。基于基因突变的研究表明，MC中BRAF V600E突变较为常见,BRAF作 为Kras基因的下游靶向因子，同属Ras-Raf-Mek-ERK-Mapk通路。 有研究发现,BRAF V600突变患者在使用现行标准化疗或最佳支持治疗 的基础上联合使用西妥昔单抗和帕尼单抗无法带来预后收益。针对此类患 者单用BRAF靶向抑制剂将引起受体酪氨酸激酶上调转而激活PBK-AKT 通路，最终促进肿瘤细胞的增殖28 O MC作为基因突变高发的实体肿 瘤，使用多靶向药物联合治疗可能是改善患者预后的潜在研究方向。六、结语CRC患者的临床研究表明黏液亚型是CRC的一个负面预后指标。MC作 为一个独特的病理实体，与AC患者相比，具备不同的分子特征和物理特 性。基于对MC耐药机制的进一步研究可改善现行的辅助治疗或新辅助治 疗疗效。肿瘤特征分析的进展也将在未来发挥重要作用,研究新的免疫治 疗、靶向治疗方案，调整目前治疗策略或制定MC患者的治疗指南，改善 MC患者的预后。引用本文：邓朝林，吴斌.结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展JOL.中华结直肠疾病电子杂志，2022, 11 (04): 325-328. DOI: 10.3877cma.j.issn.2095-3224.2022.04.009