高危及中高危肺血栓栓塞症的溶栓治疗研究进展.docx

高危及中高危肺血栓栓塞症的溶栓治疗研究进展摘要急性肺血栓栓塞症（PTE）是高致死率疾病，纤溶治疗能够快 速改善肺部血流动力学，是挽救生命的重要治疗手段。如何筛选 可从溶栓治疗中获益的患者以及降低大出血并发症仍是PTE治疗 中的焦点问题，此外随着对PE后综合征（PPES）认识的不断深入， 溶栓治疗在预防PPES产生方面是否具有优势也备受关注。本文拟 就近几年来早期危险分层及预后评估、早期大出血风险评估、降 低溶栓药物剂量、介入溶栓和PTE溶栓的长期预后等方面的研究 进展进行综述。肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism, PTE）是高致 死率疾病，在全球范围内有很高的发病率。PTE的死因主要是进 行性右心功能衰竭，常见于血流动力学不稳定的高危患者或伴右 心功能不全（right ventricular dysfunction, RVD）的中危患 者。溶栓治疗具有快速降低血栓负荷、缓解RVD的优点，可以更 早地改善血流动力学，但同时增加了出血风险，对PTE长期预后 的影响仍不明确。目前寻找有效的策略提高PTE溶栓的有效性及 安全性至关重要，本文拟就近几年来相关方面的研究进展做一综 述。一、高危及中高危PTE的概念界定及溶栓治疗L高危及中高危PTE的概念界定：是危险分层中的一部分， 危险分层策略是急性PTE管理的基石之一，这一步决定了诊断和 治疗策略的选择。2019年欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊治指南（简 称2019ESC指南）中对急性PTE患者进行三步危险分层策略，第 一步基于血流动力学状态分为高危和非高危，第二步根据肺栓塞 严重指数或简化PESl将患者分为中危和低危，第三步对中危患者, 根据RVD和两个生物标志物分为中高危和中低危。界定高危PTE 的血流动力学不稳定状态指的是需心肺复苏的心脏骤停；持续性 低血压，或即使使用升压药物，仍存在组织低灌注。中高危PTE的 定义是血流动力学稳定，sPESI21分，影像学出现RVD征象伴心脏生物标志物异常。2 .高危PTE的溶栓治疗：高危PTE的患病率约为3. 9%4. 2%, 短期病死率高达15.8%522%,病死率明显高于非高危PTE。与单 纯肝素抗凝相比，溶栓治疗可更快改善PTE患者的肺梗阻、肺动 脉压和肺血管阻力，因此指南建议这部分患者在无禁忌证的情况 下给予溶栓治疗。Keller等的一项急性PTE溶栓治疗及预后研究 结果显示，高危PTE 不含心肺复苏和(或)机械通气的患者, 接受溶栓治疗的病死率明显低于未接受的患者(28. 6%比49. 9%, P<0. 001)；在需要心肺复苏的患者中，溶栓和生存之间也存在一 定的相关性，其他真实世界研究的结果也体现出类似趋势。尽管 如此，高危PTE接受溶栓治疗的比例并不高，对于高龄、存在近 期手术史、肿瘤、冠心病及慢阻肺等共病的患者，溶栓比例更低， 医生的决策和患者的因素均有影响。无禁忌证者应尽早溶栓，存 在出血高风险的非猝死患者可在维持血压平稳的条件下行介入治 疗。3 .中高危PTE的溶栓争议及解决策略：(1)中高危PTE溶栓的争议。中高危PTE的短期病死率明显 高于中低危或低危PTE,血流动力学恶化和RVD进展是导致死亡 的主要原因，但并非所有中高危PTE均具有溶栓指征。PEITHO研 究是迄今为止规模最大的中高危PTE溶栓的RCT研究，其结果显 示，虽然溶栓组短期血流动力学恶化的比例显著低于单纯抗凝组， 但2组患者7和30 d全因病死率无显著差异，且溶栓患者存在很 高的大出血发生率(. 5%比2. 4Q和出血性卒中率(2. 0%比0. 2%), 其他研究及多个系统回顾与Meta分析的结论与之相似。因此目前指南不推荐中高危组初始溶栓治疗，但也在探索未 来的解决方案，以确定那些有潜在恶化风险、可以从溶栓治疗中 获益的患者。(2)中高危PTE溶栓争议的解决策略：对于中高危PTE,需 要进一步的风险评估、细化分层来识别血流动力学恶化风险较高 的患者，通过建立有效的预后评估模型可以帮助筛选适合溶栓的 患者。BarCo等发现，存在以下两种或多种情况时（SPBWllommHg、 呼吸频率20次min、心力衰竭史和活动期肿瘤），全因死亡、 血流动力学衰竭或复发性PTE风险增加20%o此外Zimmermann等 的研究结果也显示具有较低的SBP,更高的心率和呼吸频率的年 轻中高危PTE患者可能从溶栓中获益。这些临床特征的早期识别 有助于判定溶栓的目标人群。心肌损伤标志物（心脏肌钙蛋白） 和心衰标志物（BNP或NT-proBNP）是早期评估急性PTE预后的经 典生物标志物。近期研究发现，血乳酸（lactate, lac）作为组织氧供需失 衡的标志，是一项具有潜在价值的生物标志物，它可作为严重PTE 伴明显或即将出现血流动力学损害的标志。Vanni等发现动脉血 Lac2 mmol/L与30 d病死率之间存在显著相关性HR值为IL 67 （95%CI: 3.3241.03）,而且这种关联与患者是否存在休克状 态、低血压、RVD或肌钙蛋白升高无关。Ebner等的研究结果显 示中高危PTE患者中，静脉血LacN3. 3 nolL对院内不良事件 有较好的预测价值0R 5.2 （95%CI L8150） 。LaC可以 快速检测并且状态稳定，有助于发现中高危PTE中有恶化风险的 患者早期启动溶栓，其临界值的预测效能有待更多的前瞻性研究 验证。将临床特征、生化参数和RVD影像特征组合起来建立预后 评估模型具有更好的预测性能。BoVa评分包括：SBP 90"100 mmHg （2分）、肌钙蛋白升高（2分）、RVD （2分）、心率NllO次/ 分（1分），分为I级（02分）、II级（34分）、III级（4分）， III级的PE相关30 d不良结局的风险增加了 7倍22,能较好 地预测中危PTE的早期不良预后，但该评估纳入的研究对象不包 括溶栓患者。TELOS评分包括：心脏彩超RVD征象和肌钙蛋白阳 性、动脉Lac22 mmol/L,对血压正常的急性PTE诊断后7 d内 不良结局有较好的预测效能。SHleLD评分包含四项指标：休克指 数21、低氧血症（氧合指数绝对值）、动脉LaC （绝对值）和出 现RVD征象（即肌钙蛋白和NT proBNP升高、CTPA上RV/LV比值1）, 该模型以Web应用程序的形式呈现，可用于PTE诊断后30天内死 亡或挽救性溶栓风险的预测。此外在2019ESC预后评估及Bova评 分两种方案基础上纳入Lac升高这一因素，可大大提高原评分的 阳性预测效能。目前我国尚无基于国内队列开发的预测模型，上 述预测模型的效能也有待在我国PTE人群中进行验证。二、PTE溶栓治疗中出血风险的评估与处理策略L溶栓治疗出血风险的评估：溶栓治疗患者的大出血和颅内 出血发生率明显高于抗凝治疗的患者，对有溶栓适应证的患者均 应进行大出血风险评估，这也是其他降低大出血策略的基础。过 去的PTE出血风险评估策略多针对院外长期抗凝的患者，以此来 预测溶栓相关的早期大出血缺少针对性。近期开发的溶栓大出血 风险评估模型对出血低危与高危患者显示出了较好的预测能力， 为PTE治疗方案的选择提供了基础，提高了溶栓的安全性。当然 这些评估模型有待更多的验证，特别是在中国人群中的预测效能 尚不清楚。2 .溶栓治疗大出血的处理策略：（1）降低溶栓药物剂量。中 高危PTE “减量”溶栓能否改善标准剂量溶栓的大出血问题是近 10年来大家关注的焦点问题。我国的一项多中心ReT研究结果显 示，rt-PA 50 mg/2 h方案与100 mg/2 h方案，两组患者的总病 死率相似，但减量溶栓组的出血风险低于常规剂量组，该减量溶 栓方案已纳入我国的PTE诊治指南。针对中高危PTE “减量”溶 栓的研究结果均显示，50 mg rt-PA溶栓方案与单纯LMWH抗凝方 案相比可以获得较好的短期和长期预后，而且不增加大出血事件, Zhang等进一步将rt-PA的剂量降低至30 mg,也获得了类似的结 果，但以上研究均存在样本量较小的问题。此外急性PTE减量溶 栓方案可能造成升级治疗频率增加，从而增加了病死率和出血的 相关风险，这一点不容忽视。PElTHC）团队的研究者们正在进行一 项新的中高危PTE减量溶栓试验PEITH0-3 （NCT04430569）,新 方案降低了替奈普酶的剂量，将方案1中50 Ing单剂方案调整为 0.6 mg/kg给药方案，并且通过分析前期试验数据限定了目标人 群,要满足以下3个因素中至少1条:就诊时初始SBPWlIommHg、RR>20次min (或脉搏S02<90%)、有慢性心力衰竭病史。该研究 预计于2025年9月完成，其结果可能会对急性中高危PTE患者未 来治疗策略的制定产生影响。(2)局部溶栓对减少大出血的前景与展望：与系统溶栓相比, 导管定向治疗是一种局部溶栓措施，包括导管介导溶栓、药物机 械疗法和机械取栓术，导管介导溶栓是将低剂量纤溶剂经导管直 接缓慢注入肺动脉溶解血栓，而近些年出现的超声辅助导管溶栓 结合了超声对血栓的机械破坏作用，较传统导管溶栓更具优势。 Seattle-II (EkoSonic® 血管内系统和激活酶治疗急性肺栓塞) 研究和Optalyse pte试验的结果均显示uscdt在降低肺动脉压减 轻RV负荷方面有不错的疗效，且未发现严重出血并发症。CDT技 术对于有再灌注治疗指征和高出血风险的PTE患者来说是一种很 有前景的选择，但目前缺乏与系统溶栓头对头比较的研究。来自 真实世界研究的结果显示，CDT组1年的全因病死率明显低于系 统溶栓组12. 2%比 13. 2%； HR 0. 73 (95%CI 0. 560. 94), 而两组的出血率相似。另一项回顾性研究结果显示USCDT与系统 溶栓相比疗效与安全性相当，但住院时间长、费用增加。而针对 中高危人群，CDT能否成为系统溶栓的替代方案有待进一步研究 明确。三、PTE溶栓治疗对长期预后的影响L对长期病死率的影响：PTE溶栓治疗在长期生存获益上是 否优于抗凝治疗，受研究对象的危险分层、共病、随访时间等多 种因素影响，因此研究结果各不相同。一些研究显示中危PTE患 者在接受溶栓治疗与单纯抗凝治疗后的长期随访期间(时间在 337.8个月)，两种治疗方案对病死率影响未见差异。但 Chatterjee等的Meta分析结果与此不同，该研究中平均随访 时间81.7 d,溶栓治疗的全因病死率低于单纯抗凝，无论是高危 加中危组患者0R 0. 53 (95%CI 0.320.88):还是仅中危组 患者0R 0. 48 (95%CI 0.250.92),但是在>65 岁的亚组 中，这种病死率优势并不显著。ZUo等 的Meta分析结果也显 示与单纯应用肝素或安慰剂加肝素相比，溶栓剂加肝素可能会降 低病死率OR 0. 58 (95%CI 0. 380. 88)。但 Meta 分析中各 研究之间存在很大的异质性，因此溶栓治疗在长期病死率上的优 势需要谨慎解读。2,溶栓对PE后综合征的影响：PE后综合征的概念。急性PTE后规范治疗36个月，仍有多 达一半的患者存在持续呼吸困难、运动不耐受和(或)功能受限， 这些患者可能存在PPES。PPES被定义为慢性血栓栓塞性肺病伴或 不伴肺动脉高压(PH)慢性血栓栓塞性肺动脉高压是指诊断PTE 后，经过至少3个月的抗凝治疗仍未解除的持续肺动脉阻塞，导 致平均肺动脉压升高(静息时>25 mmHg) o 一项针对PTE远期预 后的多中心前瞻性研究一慢性血栓栓塞性肺动脉高压与肺栓塞后 损害的研究 (follow-up after acute pulmonary embolism study, FOCUS),系统评估了急性PTE的晚期预后，结果显示CTEPH的2 年累积发病率为23% (95%CI: 1.2%4.