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最新：中国肿瘤相关贫血诊治专家共识(2023版)肿瘤相关贫血(CanCer related anemia, CRA)主要是指肿瘤患者在疾病进 展和(或)治疗过程中发生的贫血，表现为外周血中单位容积内红细胞数减 少、血红蛋白浓度减低或红细胞比容(red blood cell specific volume, HCT)降低至正常水平以下。30%90%的肿瘤患者合并贫血，其发生率及 严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期 间是否发生感染等因素有关。CRA会导致患者出现多脏器缺血缺氧性改变 和免疫力降低，加剧疾病进展，影响预后，严重影响患者的生存质量。出 血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、内分泌紊乱及 患者接受长期多种治疗等均为CRA发生的主要原因。恶性肿瘤本身也能 通过多种途径导致或加重贫血，如肿瘤直接侵犯骨髓产生细胞因子导致铁 吸收障碍，肿瘤侵犯血管或器官导致慢性失血等。多数情况下,CRA属于 低增生、正细胞性贫血，血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而血清铁蛋白正 常或升高。化疗药物可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血。细胞毒性药 物的骨髓抑制效应可能会在重复治疗周期的过程中蓄积，导致贫血的发生 率和严重程度随着化疗周期增多而增高和加重。专白类药物广泛应用导致的 肾不良反应为CRA发生的一个重要因素。细胞毒性药物和钳类药物能促 进红细胞凋亡，同时会造成肾小管细胞损伤导致内源性促红细胞生成素 (erythropoietin, EPo)减少而导致贫血。化疗新药的开发及联合应用使贫血问题在临床上日渐凸显。此外，靶向治疗药物也会引起血液不良反应，如PARP抑制剂可靶向作用 于 PARP1s PARP2s PARP3 和 PARP13 , PARP 除参与 DNA 修复外，在 其他生理过程中也起到重要作用,PARP1调节骨髓或血液系统的细胞分化, PARP2在调节红细胞生成过程中发挥作用。研究表明，PARP2缺失会损 伤小鼠红系细胞分化，增加溶血反应，导致贫血。贫血如果得不到有效治 疗，会导致多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展影响预后， 严重影响患者生存质量。根据药物说明书，PARP抑制剂的贫血总体发生 率为21%70.8% , 3级贫血发生率为5.9%35.6% ;奥拉帕利贫血发 生率为21%46% , 34级贫血发生率约为5.1%22% ;尼拉帕利固定 起始剂量用药人群(300 mg z1次d)贫血总体发生率50.1%-70.8% ,34 级贫血发生率为25.3%35.6% ;个体化起始剂量用药人群(200或300 mg , 1次d)贫血总体发生率为49.7%53.1% , 34级发生率为 14.7%22.5% ;氟嘤帕利贫血总体发生率为58.7%64.6% , 34级发 生率为25.1%32.7% ;帕米帕利贫血总体发生率为69.1% , 34级发生 率34.7%。多数贫血患者可表现为头昏耳鸣、体倦乏力、心悸气短、食欲 不振及面色萎黄或苍白等症状和体征。免疫抑制剂也会引起血液系统不良反应。CheCkMate078研究显示，在纳 武利尤单抗相关血液系统不良反应中贫血发生率约为4% , 34级贫血发 生率1%。卡瑞丽珠单抗的I期临床研究显示，贫血发生率为11% ,其 中34级贫血发生率为2%。由于肿瘤及其并发症、其他抗肿瘤治疗均可 导致血细胞减少，因此在诊断免疫相关的血液系统不良反应时应排除这些 因素。因此，随着新治疗方法在肿瘤治疗中的广泛应用，临床医师应熟悉靶向、 免疫治疗药物的不良反应，包括溶血性贫血，及时发现并给予相应的处理。 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织 专家制定了中国肿瘤相关贫血诊治专家共识(2023版),旨在为肿瘤相 关贫血患者提供更为合理的诊疗方案，为临床医师提供相关指导。基于证 据级别和专家意见形成以下共识，根据循证医学级别和专家意见对推荐级 别进行了分类推荐。一、CRA的诊断及分级1 .外周血血红蛋白的正常值范围：正常成人外周血血红蛋白的范围标准为成年男性:120-160 gL,成年女 性:110150 gLo2 . CRA分级:参照美国国家癌症研究所(NatiOnal CanCerlnStitUte, NCI)和WHo贫血 分级标准，同时结合中国国情，对CRA进行分级和贫血严重程度评估。2012年中国CRA调查显示，CRA发生率为49.24% ,其中轻度贫血发生 率为28.84% ,中度贫血为15.91% ,重度贫血为3.66% ,极重度贫血为 0.84%o不同瘤种的贫血情况为泌尿系统肿瘤伴贫血发生率最高(62.89%), 其次为妇科肿瘤(60.32%)、胃肠道肿瘤(51.13%)与肺癌(50.69%);但中国 CRA治疗率仅7.16%。3 . CRA的筛查：鉴于血红蛋白水平在健康个体间差异较大，故难以确定通用的正常值。美 国国家综合癌症网络专家组建议肿瘤患者中血红蛋白水平110 g/L时提 示应进行贫血评估；对基线水平高者，血红蛋白水平降幅20 g/L者也应 予以关注并评估。CRA可能由许多原因导致，其中部分原因可能与肿瘤无直接关系。因此， 评估的总目标为找出贫血的特点，并在初始治疗前确定任何潜在的可纠正 的基础性合并症。4 .CRA的初始评估：贫血的特征性检查包括全血细胞计数和确定是否存在其他细胞缺乏症的 指标。外周血涂片形态学检查的图像分析对判断红细胞的大小、形状和血 红蛋白含量较为重要.CRA的初始评估包括病史问诊、体格检查和实验室 检杳等。详细的病史问诊和体格检查是必须的，病史包括症状及其持续时 间、合并症、家族史和是否使用过任何抗肿瘤药物或放疗暴露史。常见主 诉有晕厥、活动后呼吸困难、头痛、眩晕、胸痛、工作和日常活动乏力， 明显的皮肤、黏膜苍白，以及女性患者月经异常，可能有黄疸。区分肿瘤 相关性乏力和健康个体乏力的关键特征为前者难以通过休息缓解。但是， 上述临床表现无法判断贫血类型。临床医师还需要注意潜在病因的征象， 如黄疸、脾大、神经症状、便血、皮肤瘀点及心脏收缩期杂音。5 . CRA的评价方法:有两种常见方法来评价贫血：形态学法和动力学法，完整的评价应综合应 用此两种方法。形态学方法通过平均红细胞体积或平均红细胞大小描述贫血特征，将贫血 分类如下：小细胞性贫血(平均红细胞体积<80 fL):最常见原因为缺铁， 其他病因包括珠蛋白生成障碍性贫血、慢性病性贫血和铁粒幼细胞性贫血； (2)大细胞性贫血(>100 fL):常见原因为药物和酒精，两者均为非巨幼细 胞贫血类型。骨髓增生异常综合征也可导致轻微的巨红细胞症。巨幼细胞 贫血中见到的巨红细胞症最常见的原因为叶酸摄入不足或内因子缺乏导 致的吸收不充分,造成维生素B12缺乏。巨红细胞症伴有大出血或溶血后 网织红细胞计数的增高；正常细胞性贫血（80100 fL）:可能原因包括 出血、溶血、骨髓功能衰竭、慢性炎症性贫血或肾功能不全，关键的随访 检杳有网织红细胞（未成熟红细胞）计数。动力学法的关注点为贫血的潜在机制，对红细胞的生成、破坏和丢失进行 区分。最基础的红细胞指标为网织红细胞指数（reticulocyte index, RI）, 该指数通过校正网织红细胞计数修正由所测定的HCT确定的贫血程度。 网织红细胞计数为红细胞总数目中网织红细胞的数目。RI则基于网织红细 胞计数计算得到，为骨髓红细胞生成能力指标。RI正常范围为102.0 , 其升高可提示溶血性或失血性贫血,降低提示骨髓增生低下或红细胞系成 熟障碍。RI =网织红细胞计数（） X （观察到的HCT/预期的HCT）,预期的 HCT = 45%06 . CRA的随访风险评估：CRA的可能原因包括肿瘤相关性和（或）骨髓抑制性化疗（针对实体瘤或淋 巴系恶性肿瘤），贫血风险评估对于确定初始干预计划是必须的。CRA的 治疗方案取决于诸多因素。对于因疾病需立即提升血红蛋白的重度贫血患 者，需输注浓缩红细胞，而对于CRA的长期管理，应根据个体贫血风险 评估考虑促红细胞生成药和（或）补充铁齐胎疗。二、CRA的治疗CRA的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成治疗和补充的等。当 考虑贫血治疗方案时应告知患者治疗风险和目标。1 .输血治疗：输注红细胞或全血是临床治疗CRA的主要方法，优点为可以迅速升高血 红蛋白浓度，可用于严重贫血或急性出血引发贫血的肿瘤患者，合并有心 脏病、慢性肺疾病、脑血管病的无症状性贫血患者。在不伴随同时失血的 情况下每输注1单位红细胞约可提升10 g/L血红蛋白水平或提升2%3% 的红细胞压积。但不应依据患者的血红蛋白水平是否达到规定的阈值(60 g/L)而输血。其应用情形可分为下述3类：(1)无症状且无明显合并症：此 时适合观察和定期再评价。对于血流动力学稳定的慢性贫血，输血目标是 使血红蛋白70 g/L ; (2)高危：如血红蛋白水平进行性下降且近期进行过 强化化疗或放疗,或无症状但有合并症(如心脏病、慢性肺病和脑血管疾病 等)，可考虑输血，输血目标是根据预防症状及需要维持血红蛋白水平；(3) 有症状：如持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、头晕、 晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等，此时患者应接受输血。对血流动 力学不稳定或输氧能力不足的急性失血，应及时输血以纠正血流动力学异 常并维持充足供氧。除影响组织需氧的其他因素，贫血的临床表现还与贫血的发作、严重程度 和持续时间有关。当贫血急性发作时，症状更加明显；机体为了代偿血液携氧能力的降低，可伴随贫血的逐渐加重和时间延长而出现生理适应性调 节。适应性调节包括心输出量增高、冠状动脉血流增加、血液黏滞度改变， 以及氧消耗和排出的变化。合并心血管、肺或脑血管基础性疾病可能损害 患者对贫血的耐受能力。因此，对于是否需要立即治疗贫血，应以个体患 者特征、贫血严重程度、合并症的严重程度以及医师的临床评估为依据。输血的整体目标为治疗或预防血液携氧能力的不足，以改善机体组织的供 氧情况。然而输血会导致输血相关性反应、输血相关性循环过载、病毒传 播、细菌污染、铁过载和红细胞同种异体免疫等一系列风险。针对CRA 的治疗，在规范输注全血或红细胞的前提下，可使用促红细胞生成药物来 降低输血引发的相关问题。2 .促红细胞生成治疗（IA类证据，I级推荐）:红细胞的生成受印O的调控。EPO为一种在肾脏内生成的细胞因子，其 在临床上的广泛应用已被证实能改善贫血症状和降低肿瘤化疗患者对输 注浓缩红细胞的需要。促红细胞生成素类药治疗为目前治疗CRA的重要 方法。促红细胞生成素类药治疗的主要优点为符合正常生理、耐受性好、使用方 便，可用于门诊患者，明显提高患者的生存质量。EPO启动治疗时机为血红蛋白 100 gLo EPo治疗的血红蛋白目标值是120 g/L;如超过120 g/L ,则需要根据患者的个体情况减少EPO剂量或 停止使用EPO（2A类证据，I级推荐）。用药方案 每2周1次80 000 U ,或每3周1次120 00OU静脉滴注（2B 类证据，In级推荐）。3 .补充铁剂（2A类证据，I级推荐）：在肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中，持续使用EPO会引起功能性缺铁（铁 蛋白 500 gL且转铁蛋白饱和度50%）,储备于网状内皮系统中的铁 在受到EPO刺激后快速产生，在红细胞生成过程中被大量转运到骨髓而 导致血清铁降低，无法支持进一步的造血功能，影响后续促红细胞生成素 类药的治疗效果。对于绝对性缺铁患者（铁蛋白30 gL且转铁蛋白饱和 度20%）,须行补铁治疗。目前，补充铁剂的方法主要为口服和肠道外补 充铁剂。常见的口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁等， 临床应用相对较多的是硫酸亚铁。不同铁剂元素铁含