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抗凝药物在急性胰腺炎相关内脏静脉血栓中的应用进展2023内脏静脉血栓形成是急性胰腺炎（AP ）尤其是重症急性胰腺炎（SAP）常 见的并发症。AP相关内脏静脉血栓治疗复杂，常需要多学科专家团队联 合制定治疗方案，主要包括治疗原发病、抗血栓治疗及消化道出血治疗。 本文就抗凝药物在AP相关内脏静脉血栓治疗中的应用做如下综述。一、概述胰腺炎是内脏静脉血栓的危险因素。随着临床医师对AP相关内脏静脉血 栓的认识程度加深、辅助检查手段多样化以及辅助检查技术提高，其诊断 率逐渐增高。研究报道，AP相关内脏静脉血栓的发病率为1 % 24% ,多 发生在中度重症急性胰腺炎（MSAP ）和SAP发病后的1 2周内。内脏 静脉血栓的发生和发展与胰腺坏死程度和范围密切相关,约50%的坏死性 急性胰腺炎患者存在内脏静脉血栓；大多数内脏静脉血栓患者出现广泛胰 腺坏死，近半数患者出现多个解剖区域受累，约70%内脏静脉血栓患者出 现胰腺坏死面积 50%o根据病情严重程度和相关辅助检查结果对AP并 发内脏静脉血栓的高危人群进行筛查，对临床防治策略的制定具有指导意 义。AP相关内脏静脉血栓的临床表现由血栓侵犯内脏静脉及由此导致的区域 性门静脉高压引起,主要包括腹痛、消化道出血和脾肿大。大多数情况下， 内脏静脉血栓不会引起任何其他症状,当出现局限性门静脉高压时，可导 致胃肠道和腹腔内出血、腹水、脾肿大和脾梗死等并发症。脾静脉是胰腺 炎导致内脏静脉血栓最常受累的静脉，其次为门静脉和肠系膜上静脉，患 病率分别约为112%s 6.2%和2.7%o血管彩色多普勒超声因其经济、方 便、快捷和无创等特点，可作为诊断内脏静脉血栓的首选影像学检查方法, 但其评估脾静脉血栓的效果欠佳，且受操作者水平影响大。目前，血管彩 超不能明确诊断的血栓需要通过增强CT或MRl进一步明确诊断，尤其是 三维血管重建，是评估胰腺周围血管系统的重要检查方法。此外，血管造 影仍然是最准确的辅助检查方法，是诊断内脏静脉血栓的金标准。二、AP并发内脏静脉血栓的危险因素AP并发内脏静脉血栓的危险因素有很多，如患者年龄、男性、AP严重程 度等。Roach等发现男性急性坏死性胰腺炎患者相较于女性首次出现和复 发静脉血栓的风险更高。这可能主要归因于生活习惯不同，更多男性患者 存在吸烟和饮酒生活习惯，吸烟和饮酒被证明是血管内皮损伤或血栓形成 的危险因素。Pagliari等的研究发现，AP并发内脏静脉血栓患者中大多数 存在胰腺坏死，胰腺周围炎症是内脏静脉血栓形成的危险因素。高 BaIthazarCT严重度指数、低蛋白血症和胃肠道壁增厚也被认为是SAP早 期并发内脏静脉血栓的危险因素。脾静脉多位于胰腺体尾部，在胰腺颈部 后方，脾静脉和肠系膜静脉汇合为肝门静脉，基于这样的解剖结构，胰腺 坏死可直接影响血管系统，导致内脏静脉血栓的形成。胰腺坏死被认为与 严重的局部炎症反应有关，可能直接包围静脉，导致血管舒缩功能受损、 毛细血管灌注减少和血栓形成增强。低白蛋白水平可导致外周组织水肿, 并增加静脉淤滞，导致内脏静脉血栓的发生，因此在AP早期纠正低蛋白 血症有助于预防内脏静脉血栓的发生。胃肠道壁增厚表现为胃肠道壁增厚 和水肿，这意味着肠道保护屏障更脆弱，肠道细菌及其产物可以通过受损 的肠道保护屏障渗透血液循环,引起严重的局部炎症,也与静脉血栓形成 有关。三、抗凝药物的种类及作用机制抗凝药物是一类通过作用于凝血过程中不同环节从而抑制血液凝固的药 物。现将不同种类的抗凝药物在AP中的应用及抗凝机制总结如下。1 .维生素K拮抗剂：维生素K拮抗剂通过阻断维生素K-环氧化物还原酶 发挥作用，从而阻止维生素K依赖性凝血因子活性形式的形成。维生素K 拮抗剂通过抑制凝血因子n、vn、IX和X发挥抗血栓作用，其代表药物有 华法林、双香豆素乙酯、苯丙香豆素等。AP和凝血激活有关，且凝血功 能与胰腺炎的严重程度密切相关。已有相关动物实验证实，华法林可以使 血清促炎因子白介素-1陆口血浆D-二聚体水平早期下降;同时胰腺组织学 检查表明，华法林可以更快地减轻胰腺水肿、坏死和腺泡细胞空泡化，这 些效应伴随着胰腺出血灶和白细胞浸润数量的减少，从而起到预防AP并 发内脏静脉血栓的作用。2 .肝素类抗凝药：肝素类抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素等，是最 早应用于临床的抗凝药物。抗凝血酶In ( AT3 )是一种抑制多种活化凝血 因子的肽，肝素类药物通过增强AT3功能从而达到抗凝作用。肝素类抗凝 药可与抗凝血酶结合发生构象改变，从而抑制凝血因子Ua、Xa、IXa和 Xa ,这是肝素类药物最主要的抗凝机制。已有研究证实，低分子肝素在 AP治疗中，不仅能够拮抗内皮细胞释放内皮素-1和一氧化氮以维持血管 内皮细胞结构的完整性，而且能够刺激内皮细胞释放纤溶酶原激活因子和 组织因子途径抑制物以发挥纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，进而改 善胰腺微循环。低分子肝素还可通过抑制血小板释放5-羟色胺等物质而发 挥抗变态反应、抗炎等作用。其潜在机制不仅包括抗凝活性，还包括通过 抑制炎症激活来下调促炎细胞因子的产生。目前，肝素和低分子肝素已用 于高三酰甘油血症性AP的临床治疗，但需与其他降脂药物联合应用，同 时监测凝血功能。3 .直接凝血酶抑制剂：直接凝血酶抑制剂通过抑制凝血酶的内在活性发 挥抗凝作用。与同样抑制凝血酶的肝素不同，直接凝血酶抑制剂不需要凝 血因子，即可以直接抑制凝血酶。其代表药物有比伐卢定、阿加曲班和达 比加群酯等。4 .凝血因子Xa抑制剂：凝血因子Xa抑制剂可选择性直接或间接抑制凝 血因子Xa ,抑制作用以剂量依赖的方式发生。阿哌沙班和利伐沙班可直 接结合凝血因子Xa的活性位点，从而抑制游离凝血因子Xa和相关凝血因子-x a。间接Xa因子抑制剂，如磺达肝癸钠，可与AT3结合，导致其构象变化，从而抑制凝血因子Xa ,但对凝血因子IIa无任何影响。目前关于抗凝药物在AP并发内脏静脉血栓中应用的相关研究基本集中在 低分子肝素和华法林，直接凝血酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂的应用研 究鲜有报道。低分子肝素使用方便，不需要检测凝血功能，可以静脉和皮 下给药,起效快,安全性高；但对于出院后仍需抗凝治疗的患者依从性差。 华法林可通过口服途径给药，故需长期抗凝治疗的患者依从性好，但是在 使用过程中需定期监测凝血功能，严格控制国际标准化比值（INR ）在2 3之间，否则达不到抗凝效果或出现抗凝相关出血。四、抗凝药物在AP相关内脏静脉血栓治疗中的应用1 ,常用抗凝药物及使用剂量：一项回顾性研究发现，使用抗凝药物治疗 后的AP相关内脏静脉血栓患者的血管再通率显著高于不使用抗凝药物治 疗患者，且血管再通率不受抗凝药物类型的影响，提示任何类型的抗凝药 物对内脏静脉血栓患者的血管再通的治疗都可能有效。目前临床应用较多 的抗凝药物主要是低分子肝素和华法林。AP合并内脏静脉血栓患者行抗凝治疗需严格把控抗凝药物剂量，同时动 态监测凝血功能。PagIiari等对16例AP合并内脏静脉血栓患者行抗凝治 疗，所有患者住院期间使用低分子肝素（10O Ikg , 2次/d ）进行抗凝， 出院后7例患者给予华法林，调整剂量维持INR在2.03.0之间，5例 患者给予治疗剂量磺达肝癸钠（7.5mg ,1次d） ,4例患者给予治疗剂量阿 哌沙班（5 mg , 2次/d 1 16例患者均未出现抗凝相关并发症。2021年 的专家组共识建议，对于无出血倾向的高三酰甘油血症性AP患者，入院 时即给予低分子肝素100 Ikg ,单次剂量不超过5 OOOIU ,间隔时间 12h ,抗凝治疗持续时间1014 do Nawacki等在一项回顾性研究中对 476例诊断为AP的患者立即行低分子肝素预防性抗凝（那屈肝素2 850 IU , 1次/d ）, AP合并内脏静脉血栓存在时,将剂量改为治疗剂量（体重 <70 kg 者，那屈肝素 3 800 UI, 2 次/d ;体重>70 kg 者，5 700IU , 2 次/d ）, 476例接受抗凝治疗的AP患者均无抗凝相关并发症发生。2 .抗凝时机选择：抗凝药物在AP中的应用具体时机尚无统一标准。胰 腺炎相关内脏静脉血栓诊治专家指导意见指出，AP患者内脏静脉血栓 累及肠系膜静脉且存在肠缺血表现时，应积极抗凝治疗，以提高血管再通 率。Zhou等的研究发现，AP患者入院后1周开始使用抗凝药物，其内脏 静脉血栓发生率明显降低，且未发生消化道出血和腹腔出血等抗凝相关并 发症,有效性和安全性较好。对于高三酰甘油血症性AP患者排除出血倾 向后，可在其入院时即经验性使用低分子肝素联合其他降脂药物，治疗期 间需密切监测凝血功能变化。JUnare等建议当患者出现肠缺血，肝功能失 代偿，脾静脉、门静脉、肠系膜上静脉受累及肺栓塞时需要立即进行抗凝 治疗。Gonzelez等指出，门静脉血栓形成可导致肝功能紊乱，如果门静 脉和肠系膜上静脉受累，应考虑抗凝治疗。PonZiani等认为抗凝治疗是目 前获得门静脉再通的最佳方法。另外已有多项研究报道，当患者存在食管 胃底静脉曲张时,使用抗凝药物治疗后出血风险会增加2 3倍。Nawacki 等认为，AP合并内脏静脉血栓和疾病严重程度呈正相关，建议尽早行抗 凝治疗防止内脏静脉血栓形成和确保门静脉系统早期再通。3 .抗凝时间：关于AP相关内脏静脉血栓抗凝药物使用时长问题，目前各 研究观点也尚不统一。胰腺炎相关内脏静脉血栓诊治专家指导意见指 出AP患者内脏静脉血栓累及肠系膜静脉且存在肠缺血表现时，建议抗凝 治疗时间控制在36个月。而另有专家共识指出在患者入院时即可使用 抗凝药物，治疗持续时间为1014 d ,并监测凝血功能变化。Pagliari 等对胰腺炎相关内脏静脉血栓患者行抗凝药物治疗持续（5.2±2.2 ）个月 研究发现，接受抗凝药物治疗和未接受抗凝药物治疗者血管再通率差异有 统计学意义，且未出现抗凝治疗相关并发症，确定了胰腺炎相关内脏静脉 血栓患者接受抗凝治疗的安全性和有效性。总之，抗凝药物使用具体时长 应根据后续复查的凝血功能结果和相关影像学检查结果以及血管再通情 况综合考虑。4 .抗凝疗效：有研究认为抗凝治疗和未行抗凝治疗的患者血管再通率无 明显差异。Norton等的研究结果显示抗凝治疗组和未抗凝治疗组血管再 通率分别为14%和11% ,出血并发症发生率分别为16%和5%o 一项纳 入252例AP合并内脏静脉血栓患者的荟萃分析结果提示，接受抗凝治疗 组和未接受抗凝治疗组血管再通率相似，认为对AP合并内脏静脉血栓患 者行常规抗凝治疗并未带来临床获益,反而会增加出血风险。Sissingh等 最新一项系统回顾和荟萃分析结果显示，抗凝组与非抗凝组间的血管再通 率、出血、静脉结构改变和病死率差异均无统计学意义，治疗性抗凝治疗 对AP合并内脏静脉血栓患者是否有益尚不清楚。有研究认为大多数合并 内脏静脉血栓的AP患者存在胰腺坏死和胰周积液,需要内镜或手术干预 治疗，抗凝治疗会增加胰腺出血风险，不建议行常规抗凝治疗。Valeriani 等则认为，治疗性抗凝可以降低出血率、防止血栓进展、降低门静脉压力， 从而降低出血风险。Zhou等的研究发现，对急性坏死性胰腺炎患者早期 启动全身抗凝治疗可将脾静脉血栓发生率减少近一半，改善了临床预后, 且不增加出血风险。但是，当患者出现胰腺坏死或胰周积液持续存在时, 需要经内镜内引流和经皮外引流,抗凝治疗则会导致出血率增加。Sharma 等发现即使在病程后期，AP患者仍然存在出血风险，因此需要确定抗凝 的最佳时间和最佳剂量。AP合并内脏静脉血栓最常见的血管是脾静脉，其次是门静脉和肠系膜上 静脉。有研究发现接受抗凝治疗的患者中，门静脉系统血管再通率要明显 高于脾-肠系膜静脉系统，其中门静脉系统血管再通率为75% ,脾-肠系膜 静脉系统血管再通率为42% ,所有接受抗凝治疗的患者没有出现出血和死 亡并发症。Ha