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中央记忆型T细胞与肿瘤免疫治疗的相关性研究进展2023摘要记忆T细胞(memory T cell ,Tm祚为人体免疫系统中的T组成部分, 在免疫应答中发挥着至关重要的作用。中央记忆型T细胞(central memory T cell, Tcm )是幼稚T细胞经过抗原激活后，产生的具有长期 记忆性的、并能够归巢到淋巴结接受抗原再刺激的T细胞。肿瘤免疫治疗 的抗肿瘤作用及不良反应的发生与T细胞功能密切相关,Tcm不仅是介导 免疫应答的防线，其作为疗效预测生物标记物的研究也取得了相当大的进 展。目前肠道菌群对肿瘤免疫治疗的影响备受关注，肠道菌群及其代谢产 物通过影响肿瘤微环境调控疗效，其在免疫细胞层面的机制值得探究。本 文对TCm在组织中的分化、表面标记，在肿瘤免疫治疗中的作用及其与肠 道菌群的联系等方面的研究进展进行综述。前言肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes , TILs )作为肿 瘤微环境(tumor microenvironment, TME )的重要组成部分,在恶 性肿瘤的发生发展中发挥着至关重要的作用，在临床中可以作为预测预后 和制定治疗策略的有效工具。淋巴细胞亚群的定位、聚集、相互作用和共 刺激是有效发挥抗肿瘤免疫反应所必需的川。初始T淋巴细胞(nafve T cell , Tn )移动到次级淋巴器官的T细胞区域，被抗原激活后大量增殖， 产生可以迁移到B细胞区域或炎症组织的效应细胞。一部分致敏的T淋巴 细胞作为循环记忆细胞持续存在 成为记忆T细月佞memory T cell zTm), 并在第二次攻击时增殖和产生免疫反应。Tm通常细分为3个主要群体： 中央记忆型T细胞(central memory T cell z Tcm ),效应记忆型T细胞 (effective memory T cell , Tem )和组织驻留记忆型T细胞 (tissue-resident memory T cell , Trm )o TCm 具有自我更新及复制能力，在体内存活时间长，已被证实具有抗肿瘤的特性，由于其表达CD62L+ , 在淋巴结更易接受抗原递呈细胞(antigen presenting cell z APC )递呈 的信息，可被肿瘤抗原再激活起到直接杀伤肿瘤的作用2。免疫治疗通过促进免疫原性细胞死亡、增强抗原呈递或减少免疫抑制细胞 来产生对肿瘤的免疫反应。在多例进行免疫治疗的恶性肿瘤患者中，尽管 外周血循环或TME中存在大量抗肿瘤免疫细胞，病情仍在进展。抗肿瘤 免疫反应需要效应T细胞识别并对肿瘤细胞发挥毒性作用，因此，Tm在 抗肿瘤免疫过程中起到至关重要的作用。肠道菌群可以通过调控宿主免疫 影响肿瘤免疫治疗的效果及不良反应的发生，其调控机制与T细胞息息相 关。本文重点阐述Tcm在肿瘤免疫治疗和不良反应中发挥的作用及临床应 用前景，及肠道菌群变化与Tcm的联系。OITcm的来源及表面标记物与在次级淋巴组织(即淋巴结)和血液循环中的Tn不同，Tm在淋巴、血 液和周围组织(例如肺、肠道或皮肤)之间循环3。这使得Tm能够直接 和快速地对周围组织中病原体的存在作出反应。LiS等发现来自Tem的 抗原特异性效应T细胞(effector T cell , Teff)在过继转移后仅在血液中 存活很短时间，不能重新获得Tm的表型标记。相反，来自Tcm的Teff 在过继转移后长期存在，迁移到Tm生态位，重新获得Tm的表型特性， 并对抗原攻击作出反应。Tm的发育取决于炎症环境和T细胞抗原受体(T cell receptor, TCR )信号强度。炎症信号水平降低，TCR亲和力增加有 利于Tcm产生。人类Tm最初通过CD45RO+CD45RA-与Tn区分开，Tn 显示CD45RO-CD45RA+表型。Sallusto等5表明基于趋化因子受体7(C-C motif chemokine receptor 7 , CCR7 )的表达，CD45RA-Tm 可 以进一步分为两个亚群，CCR7-Tm表达迁移到炎症组织的受体，并显示 即时效应功能。相反，CCR7+Tm表达淋巴结归巢受体(lymphocyte homing receptor, LHR),缺乏即时效应功能，但在二次刺激后能够有效 刺激树突细胞并分化为CCR7-效应子细胞，从而提出了 CD45RA-CCR7+T细胞模型，并称这些细胞为Tcmo Larbi等研究指 出，基于CCR7和CD45RA表面标记，CD8+T细胞已被细分为4个主要 群体，其中 CM(CCR7+、CD27+ + + s CD28+ + + s CD45RA-)这一模 型也适用于CD4+T细胞。基于CD44、CD62L和CCR7的表达，可以将 Tn 与 Tm 进行分类，Tcm 表型为 CD44highCCR7+CD62Lhigh7o 在 TCR早期参与Tm发育的过程中，高水平的IL-2是至关重要的。与Tem 相比，Tcm产生更多的IL-2 ,当再次感染既往病原体时，Tcm有更高的可 能性被淋巴组织中的APC激活，并迅速增殖，产生大量的病原体特异性 效应T细胞。目前，更广为人知的抑制性受体程序性细胞死亡蛋白-1福 序性细胞死亡蛋白配体-1 ( programmed cell death protein 1/programmed cell death-ligand 1 , PD-1PD-L1 )和细胞毒性 T 淋巴 细胞相关蛋白-4 ( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 , CTLA-4 )尚未被广泛应用于定义晚期分化T细胞。这些抑制性受体的功 能仍需进一步探索。02、TCm与肿瘤免疫治疗的关系近十年来，肿瘤免疫治疗的成功，尤其是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors , ICIs )的出现，使恶性肿瘤的临床治疗发生了巨 大的变化。特别是PD-1/PD-L1和CTLA-4成为肿瘤免疫治疗的热点，在 各种肿瘤的治疗中表现出显著的疗效，成为延长患者生存期的新的治疗策 略8。然而，同一肿瘤类型的患者对ICIs治疗表现出不同的反应，只有 少数患者获得长期临床益处。肿瘤免疫治疗的良好效果与肿瘤间质中的免 疫细胞浸润密切相关9。TME中免疫细胞由巨噬细胞、中性粒细胞、树 突状细胞、髓系抑制细胞和淋巴细胞等组成，在肿瘤的发生、发展和转移 的整个过程中发挥着多重作用。近年来，大量研究发现，Tcm能够产生更 高水平的细胞因子，在体外具有更强的细胞毒活性，与Teff相比，在小鼠 中显示出更好的抗肿瘤能力5。2.1 Tcm与免疫治疗疗效及预后Manjarrez-Orduno等10收集ICIs治疗前患者肿瘤基因的表达样本，回 顾性分析发现肿瘤炎性转录产物表达程度与循环CD4+和CD8+ Tcm/Teff细胞比率呈正相关，鉴于肿瘤炎症反应与对ICIs的有效临床应 答相关,该研究观察到Fiivolumab治疗的肺癌患者中具有高TCm/Teff细 胞比率者的无进展生存期(progression-free survival z PFS )更长，提 示这一比率是评估免疫系统中T细胞状态的一种较为方便的生物标志物。 Liu等11发现从肝癌患者外周血中分离培养的Tcm对人肝癌细胞株 QGY-7703有较强的杀伤作用。Takeuchi等12证明外周血中CD4+Tcm 亚群的增加可作为恶性黑色素瘤患者PD-1抑制剂治疗疗效的预测指标， 在长期生存患者中，具有CD27+Fas-CD45RA-CCR7+表型的 CD4+Tcm 增加。Aghajani 等13观察到在 1 例接受 pembrolizumab 治 疗的未分化甲状腺癌患者治疗前后采集的外周血中，肿瘤缩小后外周血中 CD45RO+CCR7+CD4+Tcm细胞明显的增力口，提示其可能作为疗效预测 生物标记物。Sakuma等14评估了行免疫治疗的食管鳞状细胞癌患者的 T细胞亚群，证明在Fiivolumab治疗期间，在疾病进展组中 CD45RA-CD27CD127 Tcm比例明显下降，其改变可能是预测疗效的生 物标记物。以上研究均显示CD4÷Tcm细胞群的增加与ICIs治疗的良好预 后相关。然而，Wu等口 5分析口腔鳞癌患者中浸润性免疫细胞的丰度与 预后的相关性名吉果显示CD4+Tcm是唯一与其预后呈负相关的免疫细胞。 Vahidi等16在淋巴管侵犯阳性的乳腺癌患者中检测到CD4+Tcm细胞群 比例增加，且分期越晚比例越高。因此，在ICIs治疗期间关注Tcm的变 化可以为其作为ICIs疗效预测生物标志物提供有力的证据。Tcm绝对值与Tcm/Teff比例可用于鉴定最有可能从ICIs治疗中获益的患者群，探寻不 同表型Tcm的抗肿瘤功能有助于更加精准地预测患者疗效及预后。2.2 Tcm与免疫相关不良反应ICIs通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，由于免疫检查点分子也参与 自身耐受和维持免疫动态平衡，ICIs可以增强对自身抗原的免疫反应，过 度活化的免疫细胞可能导致机体产生自身免疫损伤,即免疫相关不良反应 (immune related adverse events , irAEs )o irAEs 可影响人体的任何器 官和系统，但最常见的是屏障器官(如皮肤和胃肠道)或内分泌组织(如 甲状腺)o Teraoka等17的前瞻性队列研究表明，发生irAEs的患者的客 观缓解率和疾病控制率高于无irAEs的患者，早期irAEs与免疫治疗更好 的预后相关。但同时，irAES经常导致免疫治疗中断，在极少数情况下可 能是致命的18-19o因此，临床上对发生irAEs患者的预测和及时治疗十 分重要。2.2.1 Tcm 与 irAEs 的发生免疫检查点抑制剂相关肺炎(immune checkpoint inhibitor-associated pneumonia , QP )是ICIs治疗相关的一种高发并发症，Suresh等20 前瞻性收集了 IClS治疗的CIP患者和非QP患者的支气管肺泡灌洗液样本, 分析其中的免疫细胞群，发现QP患者的CD4+CD45RA-CD62L+ Tcm 的数量增加。Ji等21在静脉给予nivolumab和ipilimumab的动物模型 中观察到ICIs诱导的心肌炎及消化系统严重的单核细胞浸润，同时伴有血 液、脾和淋巴结中Tcm的增加。Bello等22研究发现，血液及淋巴循环 中的CD4+Tm和TCR的多样性与ICIs毒性相关。2.2.2 Tcm 与 irAEs 的治疗目前对于irAEs的药物治疗主要依靠免疫抑制剂，一线治疗药物为糖皮质 激素类（glucocorticosteroid , GChGC治疗ICIs相关性结肠炎患者 中细胞毒性效应CD8+ T细胞显著活化和增殖,可归因于皮质类固醇诱导 活化T细胞的凋亡23。然而，全身性GC应用对抗肿瘤反应的影响目前 尚不清楚。回顾性数据表明，高剂量GC可能会削弱最佳治疗反应24。 Tokunaga等25利用动物模型研究了 GC对CTLA-4抑制剂抗肿瘤免疫 反应的影响，发现GC可通过抑制Tm必需的脂肪酸代谢，降低低亲和力 的Tm数量，同时发现在使用免疫治疗的黑色素瘤患者中，接受早期GC 治疗的患者总体生存期较短。因此使用皮质类固醇时必须谨慎并严格遵守 指征。Chiappelli等26发现GC可以在某些T细胞亚群中诱导凋亡，不 良反应呈剂量依赖关系。Tcm已被证明比其他常规T细胞对类固醇诱导的 凋亡更具抵抗力20。CIP中Tcm的增加可能解释了一些患者不能接受大 剂量的类固醇治疗的原因，提示前瞻性地测定Tcm的数量可作为发生 irAEs却对激素治疗反应不佳的患者的预测标志物，然而，相关思路还需 要进一步的临床证据加以验证。03肿瘤免疫中Tcm与肠道菌群