迟发性先天性中枢性低通气综合征的研究进展2023.docx

迟发性先天性中枢性低通气综合征的研究进展2023摘要随着对先天性中枢性低通气综合征(CCHS )认识的不断提高以及基因检 查技术的不断完善，儿童CCHS的诊治有了明显改善。然而超过新生儿期 起病的迟发性先天性中枢性低通气综合征(LO-CCHS )作为一组特殊的 CCHS亚型，由于发病年龄偏晚，症状不典型，不易被临床识别，容易漏 诊，亟待全面的诊疗指导。现对儿童Lo-CCHS的病因、病理生理、临床 特征、诊断、治疗以及预后进行介绍，旨在为提高对LO-CCHS的认识提 供依据。先天性中枢性低通气综合征(congenital central hypoventilation syndrome , CCHS )是一种罕见的危及生命的常染色体显性遗传性疾病, 通常由PH0X2B基因变异导致。大多数CCHS在新生儿期起病，随着对 这类疾病认识的提高，越来越多婴儿期、儿童期、青春期或成人起病的 CCHS病例被报道，而这类疾病被定义为迟发性(Iate-OnSet ,L0 )-CCHS 1 o Lo-CCHS临床表现与CCHS有所不同,由于发病年龄偏晚、症状 不典型，在临床中容易误诊、漏诊。应提高临床医师对儿童Lo-CCHS的 发病机制、临床表现及治疗方案的全面了解。一、病因90%左右的CCHS和LO-CCHS是由位于4p13染色体上的PHOX2B基 因的杂合变异引起1 o PH0X2B基因变异引起多聚丙氨酸重复序列 (poly-alanine expansion repeat mutation , PARM )扩展为 413 个 (基因型20/24-20/33 ); 10%左右患儿是由PHOX2B基因的错义、无 义或移码变异导致，又称非多聚丙氨酸重复序列扩展变异 (non-poly-alanine expansion repeat mutation , NPARM );不至U1% 是由PHOX2B的全基因或外显子缺失引起。较长的PARM或NPARM会 导致更严重的临床表型，而LO-CCHS患儿的呼吸症状最轻，与其较短的 PARM引起PHOX2B转录活性部分受损有关,只有当外界出现抑制呼吸 的诱发因素时才可表现显著的呼吸功能受损1 o国内外共报道了 52例LO-CCHS患儿2, 3, 4z 5z 6, 7, 8, 9,10 ,其中国 内报道 4 例ITJ 2,13,14 o 32 例(61.5%20/25 PARM ,2 例 3.8% )为 20/24 PARM , 9 例(17.3% )为 NPARMo LO-CCHS 患儿常见的基 因型为20/24-20/25 PARM ,而LO-CCHS的NPARM变异可位于1号 外显子,极少引起先天性巨结肠和(或)周围神经母细胞瘤。研究报道其 他基因也可能参与了 LO-CCHS的发病机制14 ,如Hash-1、MYO1H 和LBX1基因;同时发现5% 10%无症状父母亦存在PHOX2B杂合变异。 当临床考虑LO-CCHS时，除关注PH0X2B基因外，还需注意已报道的与 CCHS相关的其他基因，建议父母同样进行基因检测协助诊断。二、病理生理改变CCHS患儿由于PH0X2B基因变异可引起中枢化学感受器发育异常。延 髓腹外侧区的斜方体后核、蓝斑、自主神经系统神经节均含有PH0X2B 基因5 0 PHOX2B基因变异可引起PH0X2B蛋白转录活性受损，引起 中枢化学感受器发育及功能紊乱,使得机体对C02和H+水平敏感性降低, 从而出现呼吸暂停和C02潴留，这种病理生理变化在睡眠中最为明显， 尤其是在非快速眼动睡眠。三、LO-CCHS的临床特征LO-CCHS 确诊年龄为 3 月龄至 14 岁2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11,12,13 0 不同于CCHS生后极早出现中枢性呼吸暂停,LO-CCHS主要表现睡眠中 轻微的换气不足，而在外界因素诱导下可出现严重的呼吸暂停和（或）发 绢、癫痫发作，常见的诱因有使用麻醉药或中枢神经系统抑制药；严重肺 部感染；治疗阻塞性睡眠呼吸暂停后。除以上临床表现，部分LO-CCHS 患儿还可合并肺动脉高压、右室肥厚、便秘、眼睑下垂、共济失调、癫痫、 瞳孔异常、胃食管反流及生长发育迟缓7 o头颅磁共振成像检测还发现 儿童LO-CCHS存在海马体损伤,对应其神经认知功能障碍15o以上 患儿肺部影像学无特殊发现。四、诊断当儿童在呼吸道感染或者麻醉后出现C02潴留、呼吸暂停、顽固性低氧 需要呼吸机辅助通气，或者后期出现撤机困难，排除心脏、脑部、神经肌 肉疾病、自身免疫性疾病、气道发育畸形后需考虑LO-CCHSo确诊主要 依靠PHOX2B基因检测。首先对PH0X2B基因进行片段分析可以诊断所 有的PARM和NPARM的外显子移码变异。若片段分析正常，但患儿有 CCHS的临床表现，则应进一步行PHOX2B基因定序分析，以确定PARM 和所有NPARM的错义、移码、无义变异。若定序分析无异常，可进一步 用多重连接探针扩增技术检测PH0X2B基因的3号外显子缺失。通过以 上技术可以确诊PH0X2B基因变异,最终诊断LO-CCHSo确诊为LO-CCHS的病例应根据基因型及发病年龄每年进行病情的全面评 估1 o PARM ( 20282033 NPARM 及2 岁 LO-CCHS 患儿应每 6个月接受1次全面评估，评估项目包括多导睡眠监测、清醒及睡眠CO2 测定以确定患儿缺氧、C02潴留及呼吸机压力需求情况，同时进行神经认 知功能评估、24 h动态心电图、超声心动图及神经脊源性肿瘤影像学检查。 2岁患儿建议每3个月行腹部影像和尿的促性腺激素检查评估是否存在神 经母细胞瘤；2岁患儿每年评估1次。多导睡眠监测(polysomnography , PSG )对于诊断睡眠呼吸障碍疾病 至关重要，可早期发现睡眠期缺氧、呼吸暂停、低通气情况。但研究显示 只有少数LO-CCHS患儿出现PSG异常,这与夜间PSG无法监测C02有 关,因此不能充分发现与CCHS相关的肺泡低通气2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11,12,13o对于考虑LO-CCHS的患儿，在进行PSG监测时，需同时进 行呼气末或者经皮C02监测,了解患儿睡眠时体内C02变化协助诊断低 通气。由于儿童LO-CCHS通常要在接触诱因后才出现呼吸衰竭，并立即 给予了呼吸机治疗，所以既往所有患儿出于伦理考虑并未停止呼吸机治疗 完成PSG监测，但后期PSG可用于调整呼吸机压力。临床医师还需将Lo-CCHS与快速肥胖伴下丘脑功能障碍、低通气、自主 神经失调(rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction , hypoventilation ,and autonomic dysregulation zROHHAD )相鉴别。 ROHHAD是一种与CCHS截然不同的罕见疾病。多达40%的ROHHAD 患儿会出现起源于神经脊源性肿瘤；部分患儿会伴随认知行为障碍、斜视 和瞳孔反射异常。但ROHHAD的具体原因尚未明确，诊断主要是基于临 床表现，并排除PH0X2B基因变异16o五、LO-CCHS的治疗及预后LO-CCHS需由包括儿科呼吸、睡眠医学、心脏、肿瘤、眼科、消化、神 经、神经发育、心理学等多学科协作进行治疗。呼吸支持可确保LO-CCHS 最佳氧合和通气，避免神经认知损伤1 o PH0X2B基因变异伴随不同 PARM数量与呼吸机依赖程度密切相关。携带25个扩张型几乎不需要24 h的呼吸机支持；携带26个扩张型的个体可维持不同程度的清醒；2733 个PARM扩张型则需要持续的呼吸机支持治疗2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11J2z13o根据不同的睡眠呼吸障碍表型，所选择的呼吸支持方式不同。当患儿以低 通气为主要表现时，推荐使用持续气道正压通气；以呼吸暂停为主，则推 荐使用双水平正压通气；建议小年龄患儿进行气管切开连接呼吸机通气， 当在68岁仅需要在夜间依赖呼吸机时,可考虑从有创通气转为无创正压 通气；一般建议儿童LO-CCHS选择无创双水平正压通气，但小年龄 LO-CCHS患儿做了气管切开，可使用持续气道正压通气1 o儿童 LO-CCHS呼吸机辅助通气治疗目标为呼气末C02达到30-50 mmHg( 1 mmHg=0.133 kPa),血氧饱和度0.95 ,从而可维持儿童生长发育必需 的氧合，避免认知功能障碍等并发症出现。吸氧可能会加重LO-CCHS患 儿C02潴留表现,因此不能单纯依靠补充氧气来治疗5 o儿童LO-CCHS 需避免游泳等需要屏气的活动,避免使用可能抑制呼吸的镇静剂或麻醉剂。 通过治疗和随访，多数LO-CCHS患儿通过使用呼吸机治疗，可以拥有良 好的生活质量。综上所述，LO-CCHS是一种发病隐匿的睡眠呼吸障碍疾病，麻醉药物或 感染可能会抑制这类患儿的呼吸以至死亡。因此当出现不明原因的肺泡换 气不足，特别在严重呼吸道感染、镇静或麻醉后出现顽固性低氧和C02 潴留等自主呼吸延迟恢复表现，并需要进行呼吸机辅助通气或出现撤机困 难时，应高度警惕LO-CCHSo需仔细询问病史，注意既往麻醉或感染后 是否存在呼吸抑制，同时对患儿及父母进行基因检查明确PH0X2B基因 变异类型,并根据病情选择最佳的呼吸支持方式。参考文献(略)