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最新KRAS突变非小细胞肺癌内科治疗2024摘要近年来，靶向药物治疗和免疫检杳点抑制剂的临床应用极大地改变了晚期 非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤受 体酪氨酸激酶等驱动基因改变NSCLC的TKI靶向治疗均已取得了良好临 床疗效，而Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)作为较早发现和突变 频率较高的癌基因之一，其靶向药物治疗研究进展缓慢，法尼基转移酶抑 制剂、KRAS信号通路下游蛋白抑制剂等靶向治疗研究均未取得预期结果, 使得KRAS长期以来被定义为"不可成药的靶点"。KRAS蛋白作为分子开 关，通过与三磷酸鸟苗结合而被激活，引发系列级联反应，在细胞增殖和 有丝分裂中发挥作用。KRAS突变的NSCLC患者对内科系统性治疗反应 性差，预后不佳。随着对KRAS晶体结构认识的不断深入，研究者发现了 KRAS潜在的治疗位点,进而开发出了多个直接针对KRAS的靶向药物, 尤其是 KRAS G12C 抑制齐IJ ,如 AMG510(Sotorasib)和 MRTX849(adagrasib),其临床试验获得了令人鼓舞的结果。文章在系统 介绍KRAS突变NSCLC患者临床特征及内科治疗方法的基础上，重点就 KRAS靶向治疗的研究进展进行了总结和展望。【关键词】癌，非小细胞肺;Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物；靶向治疗目前,肺癌的5年生存率为19% ,是全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因。 肺癌患者中的85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)o NSCLC治疗决策的关键因素是患者的分子谱，迄今为止已经发现了许多 致癌靶点并研制出了相应的活性靶向药物。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的体细胞突变、间变性淋巴瘤受体酪氨酸 激酶(anaplastic Iymphoma receptor tyrosine kinasez ALK)、 c-ros(ROS)和 转染重 排(rearranged during transfection proto-oncogenez RET)原癌基因的重排已被公认是NSCLC的预后生物标 志物和有潜力的治疗靶点。自1982年Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物 (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologz KRAS)突变被首次报道 以来，相关研究显示，其作为肺癌患者预后生物标志物的作用非常有限且 不确定。目前，KRAS突变NSCLC患者的一线治疗方案依然是以钳类药 物为基础的化疗，亟待探索新的治疗方法。近几年，KRAS直接靶向药物 的研究取得了惊人的进展，特别是KRAS G12C抑制齐I AMG510(SOtOraSib)和 MRTX849(adagasib),在临床试验中取得了令人 鼓舞的结果。2021年5月Sotorasib经美国食品与药品管理局批准上市， 成为第1个被批准用于临床的KRAS G12C靶向药物。在本文中，我们总 结了 KRAS突变的内科治疗方法，包括化疗、抗血管药物治疗、肿瘤免疫 治疗等，重点对KRAS靶向治疗研究的进展进行总结和展望。一、认识RAS基因KRAS基因是大鼠肉瘤病毒性肿瘤基因家族(rat sarcoma viral oncogene homologz RAS)的成员之一。RAS家族还有另外两种异构体HRAS和 NRASo KRAS在人肺癌细胞中被发现，位于12号染色体短臂上。HRAS 在人膀胱癌细胞系中被发现，位于11号染色体短臂上。NRAS在人神经 母细胞瘤中被发现，位于1号染色体的短臂上。RAS基因突变的频率和分 布并不均匀,KRAS是最常改变的亚型 在RAS突变恶性肿瘤患者中,KRAS 突变占86% , NRAS突变占11% , HRAS突变占3%o KRAS异常主要见 于肺癌、胰腺癌和结肠癌，NRAS异常多见于黑色素瘤，HRAS异常主要 见于膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌。RAS基因家族成员编码1个膜结合的小三磷酸鸟苗(guanOSine-5' -triphosphate, GTP)酶，在与GTP结合的活性状态和二磷酸鸟苗 (guanosine-5,-diphosphate, GDP)结合的非活性状态之间转换。RAS信 号通路的激活受到促进GDP-GTP交换的鸟瞟岭核苗酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors, GEFS)或影响其 GTP 酶活性的 GTP 酶活化 蛋白(GTPaSe-activating proteins, GAPS)两种调节因子的严格控制。活 性形式的RAS就像一个细胞开关，当受到细胞外刺激时开关打开，从而激 活负责细胞基础生命活动的下游信号通路。RAS下游的关键信号通路包括 丝裂原激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶(PhOSPhatidylin。SitOl 3-kinasez PI3K)和RAS-Iike GEF(RaF) 3条通路。这些通路的效应分子负 责细胞增殖、细胞周期调节、代谢变化、细胞存活和细胞分化等基础细胞 生命活动。当RAS基因发生致癌突变时，其GTP水解能力下降，导致与 GTP结合的活性状态的RAS蛋白积累，并过度激活下游信号通路，从而导致细胞不受控制地增殖和存活。二、KRAS突变NSCLC的临床特征KRAS是人类较常见的癌基因之一，KRAS突变与特定的人口学和临床病 理特征有关。西方人群的KRAS突变阳性率(26%)高于亚洲人群(11 %), 吸烟人群(30%)高于不吸烟人群(11 %)。肺腺癌患者KRAS突变阳性率约 为30%o止矽卜，KRAS突变在年轻NSCLC患者中更常见。绝大多数KRAS突变发生在第12密码子。吸烟者和非吸烟者KRAS突变 的常见位点不同。G12V和G12C突变是由吸烟引起的最常见KRAS突变， 与Ral下游信号传导的增强有关，而G12D突变在从不吸烟的人群中最常 见，可激活PBK途径。此外，与从不吸烟者相比，吸烟者往往患有更复 杂的KRAS突变肿瘤，具有更高的突变负担，且肿瘤抑制基因TP53或丝 氨酸-苏氨酸激酶11基因等共突变的频率更高。三、KRAS突变NSCLC的内科治疗1 .传统化疗：目前，KRAS突变NSCLC的一线治疗方案是以粕类药物为基础的化疗，但多数研究结果并不支持将KRAS突变作为预测化疗疗效的生物标志物。 与此同时，也有研究支持将KRAS作为化疗疗效的负性预测因子。一项回 顾性研究显示，KRAS突变是晚期NSCLC患者化疗后总生存时间(OVeraIl survival OS)不良的预测因子。另外，有研究表明，KRAS突变同时伴有 TP53突变预示着对铀类辅助化疗获益更差。2 .抗血管生成治疗：虽然RAS通路影响血管内皮生长因子的表达 但评估KRAS突变对NSCLC 抗血管生成治疗效果的研究较少。一项II期临床试验显示，KRAS突变 NSCLC患者未对贝伐单抗联合化疗表现出病理反应，而KRAS野生型患 者的反应率为35%o 一项单中心回顾性研究显示，KRAS突变，特别是 G12D突变，是接受贝伐单抗联合的类化疗的晚期NSCLC患者不良无进 展生存时间(PrOgreSSiOn-free survival, PFS)和OS的预测因子。抗血管 生成药物在KRAS突变NSCLC患者中的作用还需要进一步研究，尤其需 要考虑不同突变位点的影响。3 . EGFR靶向治疗：多数研究结果支持KRAS突变是NSCLC EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)治疗疗效的负性影响因素,接受 EGFR-TKl治疗的KRAS突变患者客观缓解率(ObjeCtiVe response rate, ORR)、PFS和OS比KRAS野生型患者差。进一步的深入研究提示，KRAS 密码子位点和氨基酸替换类型对EGFR-TKI的疗效会产生影响。Zer等报 道，对KRAS G12C和G12V突变的NSCLC患者EGFR-TKI治疗效果较 差，对KRAS G12D和G12S突变的NSCLC患者EGFR-TKI治疗反应率 很好。因此，KRAS突变的NSCLC患者对EGFR-TKI的反应一般较差，但 可能存在KRAS不同突变位点的疗效差异。4 .免疫检查点抑制剂治疗：突变的KRAS通过T细胞的表型转换促进免疫抑制微环境的形成，并能在 临床前肺腺癌模型中通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinasesz MAPK)信号转导通路上调程序性死亡蛋白配体 !(programmed death-ligand 1z PD-LI)的表达，表明:舌化的 KRAS在 NSCLC的免疫调节中发挥作用。IMPc)Wer150研究表明，与仅接受卡的 或紫杉醇的KRAS突变NSCLC患者相比，接受免疫检查点抑制剂阿替利 珠单抗联合卡的或紫杉醇治疗的KRAS突变NSCLC患者能获得更大的OS 和PFS改善。免疫检查点抑制剂也可以有效延长KRAS突变NSCLC患者 的生存时间。Chen等报道，中国KRAS突变的晚期NSCLC患者可以从 肿瘤免疫治疗中获益，且免疫治疗联合化疗优于免疫检查点抑制剂单药治 疗。上述研究结果提示，免疫治疗可以作为KRAS突变NSCLC患者的治 疗选择。四、KRAS突变的间接靶向治疗1 .抑制KRAS下游通路：KRAS突变导致其下游信号通路异常激活是肺癌发生的驱动因素，因此抑 制KRAS下游通路可能是有效的治疗策略,包括加速纤维肉瘤蛋白(rapidly accelerated fibrosarcoma, RAF)/MEK/ERK 信号通路和 PI3KAkt/哺乳 动物雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin protein, mTOR) 信号通路的抑制。一项II期临床试验显示，MEK抑制剂Selumetinib联合多西他赛治疗 KRAS突变晚期NSCLC获得了良好的疗效，但之后的In期临床试验并未 得到相同的结果。另一种MEK抑制剂曲美替尼，单药治疗NSCLC也未获 得比多西紫杉醇更好的生存获益。但是，KRAS G12C突变患者与无G12C 突变患者对曲美替尼联合多西紫杉醇治疗的反应不同。这些研究提示，不 同的RAS突变亚型、KRAS突变的特异性等位基因、共突变等可导致KRAS 突变的异质性，这些异质性可能会影响靶向治疗的治疗反应，通过抑制 RAF/MEK/ERK通路来间接靶向KRAS可能不是治疗KRAS突变NSCLC 的正确策略。PI3KAktmTOR通路也是KRAS下游信号通路的一个主要分支，参与代 谢控制、免疫、血管生成和心血管内稳态，因此抑制PI3KAktmTOR通 路可能对KRAS突变的NSCLC起到有效作用。但多数临床研究结果显示， PI3KAktmTOR抑制剂在NSCLC中的治疗效果有限。BASALT-1研究旨 在观察PAN-PI3K抑制齐Ibuparlisib治疗PI3K通路激活的复发NSCLC 的效果，但该研究因第1次中期分析结果显示无效而关闭。另一项II期临 床试验显示，79例KRAS突变NSeLC患者接受ridaforolimus治疗的客 观应答率仅为1 %。2 .抑制KRAS膜结合：RAS蛋白的法尼化既是其正常生理功能所必需的，也是其致癌突变体转化 所必需的。理论上，法尼基转移酶抑制剂可通过干扰RAS蛋白的法尼化发 挥抗肿瘤效果，但在相关临床研究中法尼基转移酶抑制剂(如tipifarnib和 SakaSib)治疗KRAS突变的NSCLC并未显示出临床疗效。KRAS基因突 变使得RAS蛋白结构发生改变从而导致法尼基转移酶抑制剂的失效并激 活肿瘤的发生过程，这是这些研究失败的潜在机制。五、KRAS突变的直接靶向治疗Ostrem等