最新肝脏衰老标志物专家共识(完整版).docx

最新肝脏衰老标志物营家共识（完整版）肝脏是人体最大的代谢器官，在机体代谢稳态中起着中心作用。随着 年龄的增长，肝脏衰老不仅造成了代谢稳态失衡，还增加了肝脏疾病 的易感性。而健康老年人群的肝脏功能的临床参数往往维持在正常水 平，无法准确衡量肝脏衰老的程度。现阶段，能够准确反映"肝脏生 理年龄，、"肝脏结构二"肝脏功能，的生物标志物仍未形成统一标准。为了应对这一严峻挑战，中国衰老标志物联合体（Aging Biomarker Consortium, ABC）根据文献报道和国内外同行研究基础，结合循证 医学证据和专家意见形成专家共识，从功能、影像及体液三个维度推 荐可反映肝脏衰老的生物标志物，以期评估个体肝脏衰老程度（现在 有多老）、肝脏衰老速度（衰老有多快）和预测肝脏衰老相关疾病风 险（距离疾病有多远）等重大临床问题。每个维度都推荐了与肝脏年龄高度相关的标志物，如反映肝脏胆固醇 代谢和凝血功能，肝脏脂肪变性和肝脏血流量等的生物标志物。本专 家共识旨在寻找可测量、敏感、可靠和特异的肝脏衰老标志物，为评 估肝脏衰老程度和延缓衰老干预措施功效，预防和治疗年龄相关疾病, 提升老年人群健康寿命，助力"健康老龄化”方案的制定奠定基础。一、肝脏衰老评估的目的和意义衰老是指机体、组织或者细胞逐渐老化退行的病理生理过程或者状态,进而导致功能受损和死亡风险增加。在衰老过程中，肝脏似乎是人体 内唯一能够抵抗衰老进程的器官。一项利用放射性碳（14C）测定肝脏 年龄的研究发现，肝细胞的自我更新贯穿整个生命周期且无论供者处 在什么实际年龄，肝脏的基因组14C年龄平均只保持在三岁以下，提 示肝脏是体内相对不容易衰老且时常保持"年轻”的器官。这种现象提 示准确评估肝脏的真实年龄具有重要的科学和临床意义。尽管已经积 累了大量的生物学以及临床医学的数据，但我们仍然缺乏对肝脏衰老 生物标志物的系统阐述。为此，确定和总结特异的、敏感的、可用的 肝脏衰老生物标志物，是评估肝脏衰老程度以及评估延缓衰老干预措 施功效的前提和基础，也是当前肝脏衰老研究领域亟待统一的标准。 肝脏主要负责营养物质代谢、多种蛋白质的合成和分泌、有毒物质分 解等，在机体代谢稳态中起着举足轻重的作用。随着年龄的增长，肝 脏血流量减少、肝细胞再生能力减弱、多倍体肝细胞增多、免疫炎症 及纤维沉积增多、以及肝脏代谢能力减退。肝脏衰老会引起肝脏处理 免疫应激反应及应对侵害的能力减弱，不仅增加脂肪肝、肝硬化及肝 癌等多种肝脏疾病的发病风险，还是移植物原发性无功能的独立危险 因素。肝脏也是体内重要的内分泌器官，其合成分泌的多种因子通过 血液流经全身，可以向远处组织发出信号并与远处组织沟通，系统地 影响着机体组织器官的生理状态和功能。已有多项研究表明，肝脏衍 生的因子（肝因子），在调节骨骼、神经系统、心脏及脂肪组织等的 能量稳态和生理功能方面发挥了重要作用。因此，肝脏作为代谢稳态 的主要调节器，保障着机体的正常运行，肝脏的衰老是引起人体其他器官系统疾病的重要因素。近年来，人口老龄化逐渐成为日益严重的 社会问题。2019年数据显示，我国居民人均预期寿命达到77.3岁， 而人均健康预期寿命仅为68.7岁。如何延长健康预期寿命是老龄科学 领域（包括基础与临床）面临的巨大挑战。因此，寻找可测量、敏感、 可靠和特异的肝脏衰老标志物，对于评估肝脏衰老程度和延缓衰老干 预措施功效，预防和治疗年龄相关疾病，提升老年人群健康寿命，助 力"健康老龄化"方案的制定具有重要作用。2023年9月3日,中国衰 老标志物联合体（Aging Biomarker Consortium, ABC ）召集肝脏衰 老相关领域专家在京召开学术研讨会，根据文献报道和国内外同行研 究基础，结合循证医学证据和专家意见形成专家共识，从功能、影像 及体液三个维度推荐可反映肝脏衰老的生物标志物，以期评估个体肝 脏衰老程度（现在有多老）、肝脏衰老速度（衰老有多快）和预测肝 脏衰老相关疾病风险（距离疾病有多远）等重大临床问题。二、标志物推荐方法学本共识对推荐级别和证据水平的表述沿用国际通用的方式，见表1。I级（强）益处风险撰写共识时推荐采用的表述：推荐级别与证据水平是独立确定的 （推荐级别与证据水平可随意匹配）表1证据水平和推荐级别的分类及定义IIa级（中）益处风险撰写共识时推荐采用的表述： 是合理的 可以是有用的/甯效的/有拄的Hb级（弱）益处N风险撰写共识时推荐果用的会述： 可能/或许是合理的 可能/或许可3 有用性/有效性尚未知/不明确或 未获公认HI级有害（强）风险 >> 益处撰写共识时推琴果用的表逑：三、肝脏衰老生物标志物的分类及临床应用 肝脏衰老涉及分子、细胞、器官、整体和群体等多维度、多尺度的改 变。肝脏衰老标志物则是指能够准确反映"生理年龄二"肝脏结构"、"肝 脏功能”的生物标志物，可以用来判断肝脏衰老程度、评估衰老干预 效果。肝脏作为机体内重要的高代谢率器官，具有独特的衰老特性，在病理 和非病理状态下，呈现的衰老速率是截然不同的。因此，在发现和筛 选肝脏生理性衰老相关生物标志物时可能会面临较大困难，需要大样 本的临床研究验证并且需要慎重解读结果，要与肝脏的多种病理状态 以及病理状态诱发的肝脏衰老区分开来。考虑到临床操作的可行性和便捷性，本共识从肝脏功能、影像和体液 三个维度筛选肝脏衰老标志物，以供临床工作和基础研究参考（图1 ）。图1肝脏衰老生物标志物遴选体系(-)功能标志物 肝脏在机体的代谢稳态中起着核心作用，主要负责脂质、碳水化合物、 维生素等营养物质的代谢、存储和再分配。肝脏也是主要的解毒器官， 拥有强劲的增殖的能力以及应对毒性损伤和感染的能力。随着年龄的 增长，再生和代谢等能力的损伤可以从不同角度反映出肝脏功能的衰 老程度。1 .再生速率降低哺乳动物健康肝脏组织在损伤后具有强大的再生能力O在部分肝脏切 除或受到化学损伤后，以肝实质细胞为主的肝脏细胞会通过体积增大、 分裂增殖等方式再生，以恢复正常的肝脏功能。肝脏功能随着年龄增 加最显著的变化是再生能力的逐渐降低。一项针对肝癌患者肝脏切除 手术后再生水平的临床研究显示，肝脏切除手术后1周，肝脏的再生 水平与年龄呈显著负相关，并且在大于65岁老年患者的肝脏中检测 到p16水平的升高和肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor, HGF )及其受体间充质上皮转换因子(Mesenchymal-epithelial transition factor, c-MET)表达下调。虽然多数临床研究显示,在 肝脏部分切除手术后，老年患者再生肝脏体积的变化和年轻患者没有 显著差异。但是这些评估大多发生在术后1个月以上，此时肝脏再生 已基本完成。止匕外，特别需要指出的是，由于需要最大程度保存肝脏 功能，手术切除肝脏的比例需控制在相当小的比例，这些原因将导致 多数研究的评估结果无法准确反映衰老肝脏在更大损伤情况下的再 生速率的变化。衰老肝脏切除后再生速率降低在啮齿类动物70%肝 脏切除模型中得到了充分证明，其细胞增殖相关蛋白的表达显著滞后 和降低。肝移植的临床结果也部分取决于肝脏再生潜力。针对美国移植受者科 学登记处(Scientific Registry of Transplant Recipients )和欧洲 Eurotransplant肝脏移植数据的研究分析显示，供体年龄是影响肝 脏移植失败的主要原因之一。针对299例肝脏活体移植的分析发现， 在肝移植手术后1个月和3个月，老年供体肝脏再生的体积显著小 于年轻供体肝脏的体积。肝再生能力的下降可能与老年人群肝细胞多倍体的增加密切相关。大 部分肝细胞在年轻成人中是二倍体，占肝细胞总量的8594% ;而 多倍体肝细胞的积累非常缓慢，直到50岁以后才出现比例升高，可 达2742% o与人类类似，24月龄鼠的肝细胞多倍体化程度比3周 龄鼠增加了三倍以上，达到3034% o衰老小鼠的多倍体肝细胞具 有较低的增殖能力，并且更显著地表达了衰老标志物如PI6、p21 和 p53o除此之外，一些研究也报道衰老肝脏再生水平降低可能和肝细胞氧化 应激、脂肪变性、凋亡增加以及对生长因子刺激不敏感等原因相关。 上述结果表明，肝脏的再生速率能够反映肝脏衰老状况，但是由于缺 少高效无害的临床检测方法，故暂不作推荐。2 .药物代谢受损药物的肝脏代谢清除率取决于底物向肝细胞内药物代谢酶的递送速 度以及这些药物代谢酶的内在代谢能力。药物输送到肝细胞取决于许 多关键因素，包括肝脏血流量、药物与血浆蛋白的结合、以及药物通 过肝窦内皮细胞向窦周隙的分布或转移等。对于高清除率药物（肝脏提取率大于07 ）,药物的肝脏清除率近似 等于肝脏的血流量。多种具有高肝清除率的药物已被证明在老年人中 具有较低的肝清除率。肝脏的体积和血流量随着年龄增长显著降低, 可能是老年人中高清除率药物的肝清除率降低的重要原因。对于低清除率药物（肝脏提取率小于O3 ）,药物的清除率近似等于 药物的血浆未结合比例X肝脏内在清除率。肝脏的内在清除率主要取 决于细胞内药物代谢酶的含量和活性。目前针对药物代谢酶与衰老的 研究主要集中在衰老对以细胞色素酶为主的I相药物代谢酶介导的 肝清除率的影响。衰老对药物的II相代谢没有显著影响。一项针对226例受试者的肝脏组织活检样本的研究发现，细胞色素 酶P450含量在40岁以后以每年大约0.07 nmol/g肝脏重量的速率 降低。然而，也有一些研究报道衰老肝脏药物代谢酶的活性和含量没 有显著变化，仅有部分细胞色素酶的活性与年龄相关。针对低清除率 药物的相关研究显示，不同种类药物的肝脏清除率在衰老肝脏中出现 不同变化。衰老的肝脏出现肝窦内皮增厚、内吞容量降低、窦周基底膜沉积等特 征的假毛细血管化现象。假毛细血管化导致血液和肝细胞之间的底物 转移减少，尤其是在中央小叶区域。这些变化也有可能降低与大分子 蛋白和脂质体相关治疗药物的肝脏摄取和清除能力。以上结果表明肝 脏衰老后药物的代谢能力明显受损，可以作为肝脏衰老的标志物。3 .营养代谢失调3.1 脂代谢肝脏在营养代谢稳态中起着关键作用。随着年龄的增长，生理性的肝 脏脂质积累增加，导致老年人脂肪肝的患病率增高。根据不同的人群 队列分析显示，老年人脂肪肝患病率高达35%51.4%o然而，在老 年人群中脂肪肝患病率却随着年龄的增加而呈下降趋势。这可能与肝 脂肪变性逐渐进展为肝纤维化相关。肝脏整体的脂质代谢(LiPid Metabolism ,LM )异常一定程度反映肝脏衰老状况，可以考虑作为 肝脏功能衰老的潜在标志物。肝脏中慢性积累的脂质以甘油三酯(Triglyceride ,TG )为主。肝脏 的TG代谢与血脂水平、肝脏脂肪酸转运、脂肪酸从头合成以及肝脏 脂质输出有关。血液TG水平随着年龄的增长而升高。然而，目前尚不清楚肝脏对脂肪酸的摄取能力是否会受年龄的影响。研究发现大鼠肝脏的脂肪酸结合蛋白FABP1水平随年龄增长而降低, 然而在小鼠肝脏中观察到促进长链脂肪酸转运的CD36和SLC27A2 水平随着年龄增长而升高。一项纳入102例年轻受试者(22-25岁师170例老年受试者(62-65 岁)的研究发现，主要由脂肪细胞分泌的脂肪酸结合蛋白FABP4 , 在老年受试者血浆中显著上调。敲除衰老小鼠的后切M基因可以显 著改善肝脏衰老相关的代谢紊乱。在衰老肝脏中也检测到脂肪酸从头 合成的变化。动物试验发现，笛醇调节元件结合蛋白1( Sterol regulatory element-binding protein, SREBP1 )和碳水化合物响应性元件结合 蛋白(Carbohydrate-responsive element-binding protein, ChREBP )很可能参与促进了衰老肝脏脂肪酸的从头合成。脂