IL-17与痤疮相关性的研究进展2023.docx

IL-17与座疮相关性的研究进展2023白细胞介素17新突破。座疮是一种发生于毛囊皮脂腺单位的慢性炎性皮肤病。近年来座疮的发病 率不断上升，发病年龄范围也越来越广。目前认为其发病与雄激素水平、 皮脂分泌过量、毛囊角化过度、座疮丙酸杆菌(CUtibaCteriUm acnes,Cacnes)定植等因素有关。大量研究发现白细胞介素17(interleu-kin-17zIL-17)参与座疮发病过程。 IL-17等Thl 7通路相关细胞因子在早期座疮病变中显著表达。一、IL-17 概述IL-17是Thl 7细胞产生的标志性细胞因子，最早发现于1993年。IL-17 细胞因子家族包含6种结构相似的细胞因子，即IL-17A-F ,且除了 Th17 细胞外，肥大细胞、NK细胞和中性粒细胞等多种免疫细胞也可以分泌 IL-17o目前认为IL-17在抵抗细菌和真菌入侵，以及自身免疫性疾病、肥 胖和肿瘤的发病中发挥着重要作用。1、IL-17 结构:IL-17家族的第一位成员IL-17A最初被命名为CT-LA8 ,它与一种嗜T细 胞疱疹病毒开放阅读框具有同源性，其3 '非翻译区(3 'UTR)中存在一个富 含腺苗-尿昔的不稳定序列，并能诱导靶细胞分泌细胞因子。通过对同源基 因的筛选，进而发现了 IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又称 IL-25)和 IL-17Fo这些细胞因子中富含半胱氨酸结褶皱结构，类似于神经生长因子 (nerve growth factor,NGF)和血小板衍生生长因子(PIatelet-derived growth factorzPDGF)oIL-17的来源:研究发现朗格汉斯细胞可以处理释放到滤泡中的免疫原性C.acnes蛋白， 然后通过Toll样受体2(toll-like receptors2,TLR2)将这些抗原呈递给局部 淋巴结的CD4+T细胞。C.acnes抑制Thl细胞分化，刺激CD4+T细胞 分化成Th 17细胞，分泌大量的IL-17o IL-17可以作用于角质形成细胞、 内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞等。这些细胞分泌IL-6/1 、肿瘤坏死 因 子(tumor necrosis factorzTNF)、前列腺素 E2(prostaglandin E2,PGE2)E2等促炎因子，所有上述细胞因子在IL-23的协同下进一步激 活CD4+T细胞，使其向Thl 7细胞的方向分化。肥大细胞在皮肤和粘膜中特别丰富,它们可以产生大量的细胞因子且对环 境中的变化较为敏感。活化的Thl 7细胞通过细胞间接触使得肥大细胞激 活IL-17的转录。EliaSSe等研究了 15例座疮患者，发现肥大细胞作为先 锋，在座疮的免疫反应中最先出现，数量在座疮粉刺阶段就可以达到峰值,由此可以确定座疮早期的IL-17是由肥大细胞生产的。中性粒细胞、T细胞、CD8+T细胞和NK细胞也可产生IL-17。研究表 明在炎症晚期，IL-15可以诱导中性粒细胞产生大量的IL-17,而在早期先 天免疫反应中，T细 胞可在IL-23的诱导下快速产生IL-17o CD8÷T 细胞产生IL-17的过程则是由TGF-和IL-6调节。二、IL-17与座疮的相关性1、IL-17在座疮患者表皮中的表达：Farag等发现寻常座疮患者在表皮细胞、真皮乳头部淋巴细胞和病灶周围 淋巴细胞中IL-17A的表达均显著增加，IL-17与TNF-. IL-1 一起可诱 导多种基质金属蛋白酶的产生，因此这些蛋白酶在座疮患者表皮中也有所 升高。对座疮患者皮损的研究中发现Jh 17细胞产物(IL-17AJL-22JL-6) 均有较高表达，不仅如此，IL-17诱导的促炎细胞和趋化因子，如CSF2 和CCL20的水平在座疮病变中也有明显升高，这些证据都提示在座疮病 变过程中激活了 Th17/IL-17通路。2、IL-17与座疮严重程度的相关性：座疮严重程度与IL-17的表达呈正相关。Abd-Ehmaged等发现座疮患者 的IL-17水平显著高于正常人，且皮损匀浆中IL-17水平随着座疮严重程 度的增加而增加；实验证实座疮患者皮损中抗IL-17抗体阳性，且其水平 同样与座疮的严重程度呈正相关。因此，抑制IL-17的表达可能会阻止座 疮进一步发展，从而改善座疮患者的预后。3、IL-17或成为座疮的生物标志物：研究表明Cacnes能刺激干扰素-c(inter feron-c,IFN-c)的产生，并刺激 炎症细胞分泌更多的IL-170研究显示，接受者操作特征曲线分析中，敏 感性和特异性最好的患者的血清IL-17截断值9.51pgml和 12.59pgml在早期预测和检测严重类型座疮方面具有显著意义。因此， 当血清IL-17水平高于截断值时，或可用于座疮的早期诊断。4、IL-17在瘢痕形成中的作用：较多研究表明IL-17具有促纤维化作用，IL-17增加了皮肤成纤维细胞中 的促纤维化细胞因子，如TGF-B和结缔组织生长因子。瘢痕疙瘩中 IL-17/IL-22诱导的产物S100A7和hBD2明显增加，证明了 IL-17在瘢 痕疙瘩中发挥作用。IL-17可诱导表皮生长因子受体(epider-malgr。Wth factor receptor,EGFR)介导的Act1-TRAF4-ERK5级联反应可在伤口愈合 和肿瘤发生过程中的皮肤干细胞中检测出来JL-17也可通过MCP依赖性 机制诱导巨噬细胞浸润加重纤维化。三、IL-17与座疮相关炎症通路1、NF-kB 通路：NF-kB是一种转录因子，最初被认为是B细胞分化和功能的调节剂，但后 来发现各种细胞中普遍存在NF-kB通路。NF-kB通路可以调节促炎分子 产生，是慢性炎症反应的重要因素。研究发现金缕梅可以通过对NF-kB 驱动的转录的调节来改变角质形成细胞中IL-6和IL-8等相关炎症因子的 释放，表明NF-kB通路在座疮的局部炎症反应中起到重要作用。C.acnes的增殖可以通过激活NF-kB通路导致表皮细胞促炎细胞因子释放, 如IL-I氏IL-18 ,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和肿瘤坏死因子CX (timor necrosis factor alpha,TNF-)等。而 NF-kB 的激活由两种不同的 途径调节其中经典的NF-kB途径由IkB激酶B(ikb kinase JKKB)调节， 一些炎症因子如IL-17可以激活IKK来启动NF-kB通路。NF-kB通路成 员已被证明可以促进Thl 7细胞分化，有研究表明，NF-kB活化异常的小 鼠体内Th17细胞数量明显增加，Th7细胞数量增多的同时，IL-17的产 出也随之增多，使得座疮的炎症反应进一步加重。2、MAPK 通路：C.acnes结合角质形成细胞、皮脂腺细胞和树突细胞上的TLR受体，激活 转录因子和磷酸激酶如MAPK的信号级联反应通过诱导角质形成细胞产 生IL-8 ,从而加重座疮中的炎症反应。IL-17也可以在细胞外信号调节激 酶(extracellular regulated protein kinnaseszERK)s p38 和 JUN-氨基末 端激酶(C-JUnn-terminal kinase,J N K)等位点激活 MAPK 通路。在IL-17A刺激下，肿瘤坏死因子受体相关因子4(TNF receptor associated factor,TRAF4)将EG-FR连接到IL-17受体复合物上，然后通 过与Actl的相互作用,通过非受体酪氨酸激酶(SarCe)magene,Src)募集进 行EGFR反式激活，从而激活ERK5o在IL-17刺激下，IKK介导p105磷 酸化，释放TPL2激酶激活p38和JNK ,缺乏p38-MAPK抑制剂双特异 性磷酸酶 1 (dual specificity PhoS-PhataSeS1,DUSPI)的小鼠表现出更强 的的依赖性。3、JAK/STAT 通路：JAK/STAT通路是由配体-受体复合物、JAK和STAT组成。JAK家族由非 受体酪氨酸蛋白激酶组成，有4个成员：JAK1、JAK2s JAK3和TYK2o JAK/STAT信号通路在许多炎症反应的调节中都起着至关重要的作用，对 JAK/TAT通路的抑制可以治疗多种炎症性皮肤病。有研究发现，炎症性座 疮病变中JAKl和JAK3显著上调 表明JAK通路参与了座疮的发病机制。JAK/STAT通路参与IL-23ThI 7信号传导，JAK1-STAT3信号可通过上 调RORt来调节Th17细胞分化和IL-17细胞因子的产生。JAK1/JAK3 抑制剂已被证明可抑制IL-23Th17通路，并在炎症性皮肤疾病的治疗中 得到证实。同时IL-17也是JAK/STAT通路重要的激活剂，JAK1被炎症性 细胞因子激活后,可以促进机体造血功能、信号传导,转录激活蛋白(Signal transducer and activator OftranSeriPtion,p-STAT)作为转录因子也可 以上调促炎细胞因子基因活性。四、IL-17对座疮治疗的意义既往座疮治疗方法主要针对与座疮有关的4个主要因素，即雄激素水平升 高、皮脂分泌过量、毛囊角化过度、Gacnes定植。目前座疮靶向治疗以 局部使用类维生素A为主，它可以纠正毛囊漏斗部细胞角化过度。近年研 究进展使座疮的治疗有了新的方向JL-17/23和TNF-。等一些特定靶点与 座疮的治愈有着密切关系。目前有阿达木单抗用于治疗座疮病例。有报道 1例对常规治疗有耐药的26岁男性患者,每隔1周接受40mg阿达木单 抗治疗,临床改善显著。IL-IW限抗剂也已在化脓性汗腺炎的治疗中使甩IL-17是招募和吸引中性粒细胞浸润的关键细胞因子，可以诱导靶向角质 形成细胞、内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞促炎介质的产生。一些药物 如二羟基维生素D3、类维生素A、维生素A等，可以抑制Thl 7细胞介 导的炎症反应，可能在治疗座疮方面有作用。靶向抑制IL-17的药物也可 为治疗严重座疮和相关疾病提供新的途径。靶向IL-I仅IL-17、IL-23和TNF-Oa勺生物制剂可以为治疗座疮提供新的方法。IL-17不仅在座疮的炎 症反应时期起到致炎作用，更能在座疮瘢痕时期起到促纤维化的作用。将 IL-17拮抗剂应用于座疮的治疗，有望可以从两个不同的时期去治疗座疮。五、结语座疮是临床最常见的炎症性皮肤疾病之一，但目前发病机制尚不完全明确。 座疮患者表皮的IL-17水平明显升高，证实座疮病变过程中可能激活了 IL-17Th17通路，且IL-17的表达与座疮的严重程度呈正相关，IL-17水 平的变化有助于座疮的早期诊断。IL-17在座疮的不同时期有着不同的细 胞来源，使得IL-17在座疮发病中一直处于相对较高水平。IL-17参与到不同的炎症通路中 如NF-kB通路、MAPK通路及JAK/STAT 通路，从而影响座疮病变中的炎症程度。针对IL-17的生物制剂或许可以 为治疗严重座疮及相关疾病提供新的途径。与此同时，生物制剂的应用有 望极大程度地解决目前座疮丙酸杆菌耐药性这种全球性问题。参考文献：1 .段忆雪,温炬,秦思等L-17与座疮相关性的研究进展几皮肤性病诊疗学 杂志,2023,12(30):534-538.2 .YUH,LINL,ZHANG Z,etal.Targeting NF-kB path-way for thetherapy of diseases:mechanism and clinical studyJ.SignalTransduct Target Ther,2020,5(1 ):209.3 .其他参考文献略。