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KRAS各突变位点抑制剂研究进展2023RAS家族中的NRASsHRAS和KRAS突变是与癌症相关的常见基因 突变。其中，KRAS是最常见的致癌基因，约80%的胰腺癌患者、 40%的结直肠癌患者、30%的肺癌患者存在KRAS基因突变。RAS mutation frequencyKRAS NRAS HRASOeSoPhagUS carcinoma Pituitary adenoma pura meso-he=oma CCRCCAdrena- Cortka-.: Bra5g=oma BreaS- carc50ma SnPharynX carcinoma ChondroSarcoma Prostas?cardnoma CMLS-OmaCh CarC-noma Tbym-CCardnOma Germ Ce= tumor Mosh CarC-noma OVaryCarComa Mengoma <ulva carcinoma cerv×'carcinoma bdder CarCinOma LarynX CarC-noma Thyr2.d CardrVoma saFary gnd carcinoma PSeCEndometrO-Q:CarComa Me=gnant m2Lanoma ESCEADAMLCMMLGa=bdder Cardnoma B=r duct carcinoma s>cCO-On adenocarc-noma rectum adenocarcinoma PDAC80706050403020100() AUU3nbttIJ81.1%KRAS G12 KRAS G13 KRAS Q61KRAS otherHg. 2 RAS mutational frequency and hotspots in human cancer. AThe mutational frequency of KRAS, NRAS, and HRAS in various cancers. BThe proportion of RAS mutation hotspots. G12,G13, and Q61 occupy 96-98% of all mutations in KRAS and NRAS isofofms.The data are taken from the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC v94). PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma; LUAD1 lung adenocarcinoma； CMML,chronic myelomoocytic leukemia; AML, acute myeloid leukemia; LUSG lung squamous cell carcinoma； CML, chronic myelogenous leukemia; HCC, hepatocellular carcinoma; ccRCG dear cell renal cell carcinoma图1 : RAS突变在不同瘤种中的比例；图源：参考文献6KRAS突变包括诸多不同的位点突变，其中最常见的是GI2C、G12D和G12R突变。除此之外，还有G1 2As G1 2Ss G1 2V等。KRAS基因突变与吸烟史相关，与KRAS野生型相比，突变携 带者往往预后不佳。由于特定的空间结构特点，KRAS 一直被认为是最难成药的突变 基因。2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准 Lumakras( sotorasib zAMG510 )上市，用于治疗肿瘤携带 KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。随后2022年12月， 美国FDA宣布加速批准 Mirati公司KRAS G12C抑制剂 Krazati ( adagrasib )上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的 局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前，关于KRAS G12C 突变的其他靶向药物(如GDC-6036JBI-351 JAB-21822等) 正在进行临床试验。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他 位点的药物研发尤为重要，本文简要归纳总结除G12C外其他 KRAS突变位点抑制剂的药物研究进展。Fig. 11 The RAS signalling pathway and therapeutic approaches to target this pathway in cancer Numerousdirect inhibitors have been developed to target mutant RAS proteins, either in their inactive. GDP-bound state f KRAS-off inhibitors') or in their active. CTP-bound state (*RAS-on inhibitors). Many of these inhibitors are being evaluated in clinical trials. The RAS signalling pathway has many upstream and downstream mediator, which are attractive targets for combination therapies with RAS inhibitors to improve antitumour responses and to mitigate intrinsic and acquired resistance: agents that have been combined with direct KRAS inhibitors in PreCliniCal or clinical studies are listed. Therapeutic CanCerVaCCineSagainSt mutant RAS epitopes and small interfering RNA (siRNA)-based approaches that target oncogenic RAS isofcxms are also under ongoing development ILK. integrin-Unked kinase: mTORC2. mTOR complex 2; Pl3K.phosphatidyiiositol 3-kinase: RlK receptor tyrosine kinase.图2 : RAS信号通路以及相关靶点药物；图源：参考文献8一、KRAS G12D 抑制剂除了 KRAS G12C突变，KRAS G12D也是一种常见的突变类型。在 胰腺癌中约80%的患者存在KRAS突变，且大部分为G12D突变。 因此，KRAS G12D突变成为胰腺癌中十分有前景的治疗靶点。MRTX1133MRTXlI33是Mirati Therapeutics研发的一款选择性非共价 KRAS G12D抑制剂。临床前研究结果显示：MRTX1133能选择性与 KRAS G12D突变体结合，在多种携带KRAS G12D突变的肿瘤细胞 系中均显示出特异性抑制KRAS依赖的相关信号通路，并且MRTXll 33和EGFR单抗西妥昔单抗联合用药相比于单药能够 抑制肿瘤细胞PERK和pS6的表达，显著提高抗肿瘤效应。有研究 显示，MRTX1133能够显著抑制KRAS G12D突变的胰腺癌肿瘤生 长，可能为胰腺癌患者治疗带来曙光。MRTX1133目前已经获得了 FDA批准，获得新药临床试验申请批准，在2023年已经开始进入 I期临床阶段。HRS-4642HRS-4642是由恒瑞医药自主研发的高效、长效、特异性的KRASG12D抑制剂，能够特异性结合KRAS G12D ,进而抑制MEKs ERK 蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。2023年ESMO大会上周彩存教授团队首次报道HRS-4642在携 带KRAS G12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代 动力学的I期临床数据。既往标准治疗失败且组织学证实的晚期 KRAS G12D突变实体瘤患者接受HRS-4642静脉注射，剂量分别为 15、50、Io0、200和300 mg QW , 21天为1周期。主要终点是 安全性、最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D）。2023年 8月4日数据截止,共纳入18例患者（肺腺癌n = 10 ,结直肠癌n =5 ,阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例）。剂量递增试验结果显 示，不良事件发生率与剂量无关，无计量限制性毒性（DLTs ）出现； 所有3级TRAEs均为实验室异常；没有发生因TRAEs致减量或 停药或死亡事件，未达到MTDo 13例患者至少进行了一次基线后评 估，1例非小细胞肺癌患者接受200 mg治疗有部分缓解。18例患 者共有11例患者（61.1%）病情稳定，6例（33.3%）靶病灶缩小。Tumor responseNSCLC (n>10)All tumors (n«18) 图3 : H RS-4642 I期临床试验相关数据；图源：2023 ESMOBoR1 PR.DCRPatient wrth targetIeston shrinkage*1 PR. 7 SD. 1 non-CR/non-PD90.0% (9/10)62.5% (5/8) 15 mQ 50 mg IoOm0 20Omg 3mg(> COjKWfl c-c-mnf &c«£0 IMg11 SD. 2 non-CR/non-PD77.8% (14/18)53.8% (7/13)二、通用型KRAS抑制剂(Pan-KRAS )pan-KRAS抑制剂主要通过与SOS蛋白结合，使SOS蛋白不能 发挥催化KRAS与GTP结合的作用，阻止KRAS由非活性状态向 活性状态的转变，使KRAS处于失活状态，进而发挥抗肿瘤作用。RMC-6236rmc-6236是一种新型的口服、非共价rasmulti( on)抑制剂，它对典型RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性、对GTP结合或 分离状态都具有选择性。临床前研究表明，RMC-6236可以持续、高 强度抑制多种RAS突变肿瘤的生长，特别是存在KRASG12X(X = A、D、R、S或V)突变的胰腺癌和非小细胞肺癌。I期临床试验研 究纳入了经标准治疗后进展的患者，其中非小细胞肺癌以KRAS 12D和12V为主；胰腺癌以KRAS 12D、12V及12R为主。NSCLCaPDACaN =46N = 65Age, median (range), yearsFemale, n (%)ECOG PS1 n (%)01Smoking status, n (%)CurrentPastNeverNumber of prior anti-cancer therapies, median (range) Select type of prior anti-cancer therapy/regimens, n (%)Checkpoint inhibitorb Platinum-based chemotherapy65 (31-83)64 (30-86)25 (54)31 (48)11 (24)20 (31)35 (76)45 (69)
