2024脑淀粉样血管病.docx

2024脑淀粉样血管病脑淀粉样血管病(Cerebral amyloid angiopathy, CAA)的特征是B-淀 粉样肽沉积于脑和软脑膜的中小血管内。CAA是老年人脑叶出血的重 要原因。除脑内出血(intracerebral hemorrhage, ICH)外，CAA 还可 表现为短暂性神经系统症状、炎性脑病，促成认知损害，或MRl偶然 发现的微出血或含铁血黄素沉着。本文将讨论CAA的临床特征、诊断 和治疗。流行病学CAA的发病率与年龄密切相关。尸检识别CAA的依据是发现-淀粉 样肽至少替代部分脑血管壁。一项纳入784例尸检病例的研究发现， CAA患病率在65-74岁病例中为2.3% ,在75-84岁病例中为8.0% , 在85岁以上病例为12.1%。CAA相关症状在60岁以下人群中罕见， 但也可发生于中年或更年轻人群，可能呈散发性，也可能由罕见的遗 传性或医源性原因造成。痴呆老年患者中CAA的患病率高于非痴呆者。 一篇纳入人群研究的系统评价显示，近60%的痴呆患者表现出CAA 病理改变，而非痴呆患者中这一比例不足40%o在阿尔茨海默病患者 中，超过80%的患者有CAA病理证据。病理生理学发病机制CAA的病理改变涉及脑血管内-淀粉样肽沉积。CAA血管内淀粉样沉 积物的生化性质类似于构成阿尔茨海默病老年斑的物质。其主要成分 均为-淀粉样肽，即由淀粉样前体蛋白产生的含39-43个氨基酸的片 段。CAA的发生除衰老外，尚不完全明确其他引发和促进-淀粉样肽沉积从而导致 CAA的因素。遗传因素可引起CAA ,呈常染色体显性遗传，还可增加 散发性CAA的风险。神经外科手术和/或接触尸体中枢神经系统组织 偶可引起-淀粉样肽沉积，医源性CAA可能在几十年后才出现临床表 现。出血的发生CAA的血管破裂和出血可能涉及多个步骤，包括-淀粉样肽沉积于血 管壁，以及后续血管改变，如血管壁同心圆样裂缝。CAA与高血压之 间的关系尚存争议。许多CAA相关出血患者的血压正常，但血压升高 可促进出血复发的风险。尽管CAA和阿尔茨海默病具有共同的病理表 现，但两者的病理生理学不同。B-淀粉样CAA与非CNS的系统性淀 粉样变性没有临床重叠，例如原发性（AL型）和继发性（AA型）淀粉样变 性。遗传易感性CAA大多呈散发性，少数有明确的单基因病因。编码APP 的基因变异导致了某些早发型CAA病例，其为常染色体显性遗传。虽 然大多数此类变异也与阿尔茨海默病的至少部分神经病理学特征相 关，但目前至少报道了 2种APP变异(GIU693GIn和Leu705Val)可导 致常染色体显性遗传CAA伴极少量脑实质淀粉样斑块或神经原纤维缠 结。荷兰型Glu693Gln APP致病性变异与脑淀粉样蛋白沉积相关，其 病程比散发性CAA患者更具侵袭性。这些遗传性CAA的致病氨基酸 替换可能增加-淀粉样肽对血管壁的毒性作用，减少这些肽对蛋白水 解的敏感性，或阻碍其在中枢神经系统中的清除。与仅有常见载脂蛋 白E(apolipoprotein E, APoE)6(e3)等位基因的患者相比,携带APOE e2(e2)或e4(e4)等位基因的患者发生CAA相关出血的风险可能 更高。约2/3的CAA患者携带APOE e2或e4等位基因，而无CAA 证据的老年对照组中仅约1/4存在这些等位基因。这些等位基因与以 下情况有关：CAA相关出血几率增加；发病年龄提前(APOE e2或e4 携带者的首次出血平均年龄为75岁，而非携带者为82岁)；以及出血 复发风险更高(APoE e2或e4携带者的2年累积复发率为28% ,而 APOE e3e3基因型个体为10%)。APOE e2和e4等位基因通过不同 的机制发挥作用。APoEe4可增加B-淀粉样肽沉积。APoEe2可导致 淀粉样蛋白沉积的血管发生变化，如易导致血管破裂的管壁同心圆样 裂缝和坏死。同时携带APOE e2和e4等位基因的CAA患者发病极早 且早期复发风险高。APOE e2等位基因携带者与非携带者相比，ICH 体积更大、死亡率更高且功能结局更差，而APOE e4等位基因携带者 无这些关联。一项人群病例对照研究的数据表明，APOE等位基因相 关脑叶出血风险可能被APOE基因其他位置变异所改变。值得注意的 是，总体APOE单倍型(一条染色体上多个等位基因的组合)也与脑叶 出血独立相关，这表明存在某些调控性变异可能影响APOE e2或e4 对脑叶出血风险的作用。急性ICHCAA最常见的临床表现是急性脑叶出血(影像1)。术语"脑叶"指位于 大脑半球皮质和皮质下白质的位置；这不同于高血压性出血的特征性 深部位置，例如壳核、丘脑和脑桥。脑叶出血的位置反映了血管淀粉 样蛋白沉积的潜在分布，即倾向分布于皮质血管，而基本不累及白质、 深部灰质和脑干。小脑和软脑膜的血管受累也可引起较少见的小脑或 蛛网膜下腔/硬膜下出血的临床表现。影像1脑淀粉样血管病导致的脑出血。脑淀粉样血管病患者CT扫描 显示急性左额叶浅表层出血(A)。一周后进行的Flair磁共振成像显示 亚急性出血的高信号，周围水肿延伸至皮层下白质(B)。在三个月的随 访研究中，出血(现在是低信号，与含铁血黄素一致)和水肿大部分消失 (C)o临床特征CAA相关出血的临床表现因病变大小和受累脑区而异。脑叶出血可累 及锥体运动神经元和锥体束而引起轻偏瘫。脑叶大量出血可直接累及 网状激活系统网络或继发对其占位效应，而引起意识水平下降。而脑 叶或小脑小量出血可导致受累脑结构相关的更局限性的局灶性神经功 能缺损。皮质少量出血偶可刺激脑膜伤害感受器而引起单纯头痛"禺 尔也可能无症状，在因其他指征行影像检查时发现。影像学特征急性出血的影像学表现在量和部位上有所不同，但CAA相关出血的特 定影像学模式和相关表现是共同的。CAA相关脑叶出血好发于后部脑 叶区。对59例CAA患者共321处ICH的空间分布进行分析发现，颗 叶和枕叶相较于额叶和顶叶明显更可能发生出血。CAA出血聚集于脑 后部的原因尚不清楚，但可能与后循环血管至今未知的某些影响-淀 粉样肽清除的特性有关，也可能与这些脑区更易遭受轻微创伤有关。 CAA相关脑叶出血往往会超出脑组织进入蛛网膜下腔和硬膜下腔，偶 尔还可破入脑室。出血蔓延至蛛网膜下腔并出现细长的"指状"突起似乎 是CAA相关脑叶出血的典型特征，可能有助于诊断。CAA患者的小 脑所含血管淀粉样蛋白的量不定。小脑也是CAA相关出血部位，好发 于小脑皮质和小脑蚓，而非小脑核和深部白质。在淀粉样蛋白沉积于 皮质表层所致CAA的患者中，蛛网膜下腔出血也可发生于大脑半球凸 面内，即凸面蛛网膜下腔出血。CSAH可与急性ICH同时出现，位于 ICH的附近或较远处。止匕外，患者可能出现孤立性cSAH,癫痫发作或 其下皮质功能障碍引起的其他局灶性症状。相关慢性出血表现急性脑叶出血患者的T2*加权梯度回波或磁敏感加权序列脑MRl也可 能显示慢性脑微出血（cSS）。CMB通常为无症状病变，见于近皮质和 皮质脑叶区，多见于颍叶和枕叶。CSS提示CSAH处于慢性期。存在 CSS很可能提示软脑膜血管有重度CAA0鉴别诊断CAA相关非创伤性脑叶出血与其他原因的鉴别取决于临床和影像学 表现。其他原因包括：高血压性出血蔓延至脑叶；缺血性脑卒中的出 血性转化；脑静脉系统血栓形成引起的出血性静脉性脑梗死；动静脉 畸形（AVM ）出血;出血性肿瘤。支持排除CAA的临床特征包括： 年龄较小（许多AVM相关出血发生在35-40岁之前）、前驱症状（进行 性头痛可能提示脑静脉系统血栓形成），或患者危险因素（例如，活动性 转移癌可能提示出血性肿瘤；未采用抗凝治疗的房颤患者存在的高血 栓栓塞风险可能提示缺血性梗死的出血性转化）。影像学特征也可能有 助于识别脑叶出血患者中除CAA以外的疾病诊断（表1）。脑MRl有 助于识别急性缺血或与肿瘤相关的强化证据。相应的CT血管造影或磁 共振血管造影检查有助于识别相关动脉或静脉闭塞或AVMo表1自发 性孤立性凸面蛛网膜下腔出血常见病因的特征和初步诊断影像学临床特征疑似病因初始应详细检查的选择年龄60岁CAA脑MRI T2力口权SWI或GRE序歹I基线认知障碍复发性霹雳样头痛（1周内2次）暴露于血管活性物质RCVS颅脑CTA或核磁MRA静脉血栓形成的危险因素* 提示静脉血栓形成的头部CT特 征（如静脉窦高密度;静脉梗死）CVT颅脑CTV或核磁MRV新发的心脏杂音全身/侵犯皮肤栓塞的证据全身/侵犯皮肤栓塞的证据真菌性动脉瘤增强MRl或脑DSA有活动性癌症的临床病史;新发 持续性头痛的临床病史；头部C T提示肿瘤特征（如血管源性水 肿）脑肿瘤增强MRI头痛先于神经功能障碍结缔组织疾病的临床病史卢页内动脉夹层头部CTA或大脑DSA提示AVM的头部CT征象（SA H附近的钙化或低密度血管间AVM颅脑DSA轻微/隐匿性外伤史可能引发颅外出血或全身性损伤的证据隐匿性创伤颅脑MRA新发持续性头痛的临床病史进行性认知或其他神经功能障碍血管炎增强MRI脑、脑DSA脑、脑组织活检诊断方法对于年龄 50岁、伴或不伴CAA临床表现的患者，若脑MRI检查显 示典型的急性/慢性出血性表现和/或白质特征，且无其他原因，则临 床上应怀疑CAAo只有在死后才能确诊CAAo全面脑部病理检查显示 淀粉样蛋白沉积伴血管病变，有脑出血证据，且无其他诊断病变，则 可证实为CAAo在患者生前，通过临床评估和脑MRI可诊断很可能 （ProbabIe）CAAo通过脑活检获得的脑组织标本病理检杳可进一步支 持诊断，但很少实施活检。对于所有患者，我们使用T2*加权MRl序 列的出血性影像学特征和额外的白质标志来支持很可能的CAAo对于 影像学特征不明或临床表现的原因不确定的患者，我们会使用其他辅 助检测。影像学诊断所有疑似CAA的患者都应行脑MRI ,包括T2*加权序列，该技术可突 显陈旧性出血留下的含铁沉积物所致信号丢失（影像2）。慢性脑叶出 血、CSS和CMB在这些序列上呈低信号（暗）。在很可能的CAA的MRI标准中纳入白质特征，包括T2加权序列上半卵圆中心内血管周围间 隙扩张和多发点状皮质下高信号，提高了 2.0版波士顿标准的诊断敏 感性。影像2 MRl梯度回波提示陈旧性出血。（A）CT扫描提示出血、（B）MRlT2 加权（B）和MRl梯度回波（C）的比较显示，后者在检测与脑淀粉样血管 病相一致的陈旧出血方面具有实用性。除了左额顶可见出血（箭头），梯 度回波序列显示灰白色区域（箭头）中多个与慢性出血相一致的信号减 弱区域。为了通过MRI支持很可能的CAA ,我们寻找以下非其他原因造成的 表现：2个脑叶出血灶（ICH、CMB、CSAH或cSS病灶的任意组合）, 而高血压性出血的典型区域（基底节、丘脑或脑桥）完全不受累（影像3 和影像4和影像5和影像6）o 1个脑叶出血灶和1个白质病变，定 义为T2加权成像显示双侧皮质下半卵圆中心区域的重度（即每半 球20个）血管周围间隙扩张或双侧皮质下多个（即10个）卵圆形白质 高信号病灶，单个出血灶（例如，脑叶出血、CSAH、cSS病灶或脑叶CMB)或孤立性白质特征会导致诊断确定性降低，但可提示诊断，归类为疑诊CAA影像3急性和亚急性脑叶出血。头部CT平扫显示急性右顶叶脑出血 (A)o 1天后进行的MRI T2*敏感性加权序列显示，右侧额、顶叶半 球急性脑出血(B),左侧枕叶亚急性出血(粗箭头)，右侧顶叶下小叶慢 性脑出血(C;箭头所指)。此外，脑皮质-髓连接处多发微出血(B, C)与脑 淀粉样血管病一致。影像4脑微出血的独特分布。（A-C） T2*加权梯