2024肝癌靶向治疗导致肝损伤的应对策略.docx

2024肝癌靶向治疗导致肝损伤的应对策略摘要原发性肝细胞癌恶性程度高，起病隐匿且发展迅速，严重威胁人类的生命 和健康。随着对肿瘤分子学特征研究的不断深入，分子靶向药物已成为晚 期肝癌患者的重要治疗手段。肝损伤是靶向药物常见的不良反应之一,需 引起重视。现主要从肝癌靶向药物导致肝损伤的发生情况、机制、危险因 素、诊断和治疗等方面做简要阐述，以期为肝癌患者临床安全应用靶向药 物提供参考。原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC )是临床上常见的恶 性肿瘤之一 ,2020年居全球癌症死因第三位,严重威胁人民健康。HCC 恶性程度高，起病隐匿且发展迅速，多数患者确诊时为晚期，失去最佳治 疗时机。靶向治疗可抑制肿瘤细胞的生长增殖，控制疾病进展，延长患者 生存时间，已成为治疗中晚期HCC的主要手段2。在应用靶向药物获益 的同时，其对肝脏的损害也已成为不容忽视的重要问题。现对临床常用 HCC靶向药物及其所致肝损伤的发生情况、机制、危险因素、诊断和治疗 等方面作简要综述，以期为HCC靶向药物的临床安全应用及肝损伤出现 的应对措施提供参考。一、HCC靶向药物的分类 根据HCC靶向药物的作用靶点及性质，将其分为小分子抑制剂和单克隆 抗体(简称单抗)两大类。小分子靶向药物主要是细胞信号传导通路中酪 氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI),常见的小分子抑制 剂靶点有表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR 血小板源性生长因子受 体、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor ,FGFR ) 等，临床上常用的代表药物有索拉非尼、多纳非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、 瑞戈非尼等。目前，HCC靶向单克隆抗体临床常用药为贝伐珠单抗、雷莫芦单抗，其分 别靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF ) 和VEGFR-2 ,通过减少肿瘤血管生成，从而减缓或阻止肿瘤细胞的生长和 扩散。二、HCC靶向药物相关肝损伤的发生情况HCC靶向药物常见的肝损伤为转氨酶异常、高胆红素血症,部分患者可出 现低蛋白血症、腹水、肝性脑病等。下面分别介绍几种常见HCC靶向药 物相关肝损伤的发生情况。1 .小分子靶向药物相关肝损伤：索拉非尼是最早应用于HCC系统治疗的口服多激酶抑制剂，一项临床试验结果表明3,4,5,索拉非尼400mg （ 2次/d ）的剂量下，3级的天 冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase , AST ）升高、丙氨酸转氨 酶（alanine aminotransferase , ALT ）升高及高胆红素血症的发生率分 别为4.8% 8.6%、3%和4.84%20.00%。多纳非尼是一种新型的多激 酶抑制剂，比较多纳非尼和索拉非尼的临床试验结果显示，多纳非尼组 AST、ALT及血清胆红素升高 3级的发生率均低于索拉非尼组3 ; 14例 接受多纳非尼300 mg （ 2次/d ）的患者1级、2级、3级及4级转氨酶 升高的发生率分别为35.7%、28.6%, 7.1%和7.1%6.仑伐替尼是一种选择性、多靶点的TKI, 一项对比仑伐替尼和索拉非尼抗 肿瘤疗效的临床试验表明，在 3级AST升高的发生率方面，仑伐替尼组 （5% ）低于索拉非尼组（8% ）,而在3级高胆红素血症的发生率方面, 仑伐替尼组（7% ）高于索拉非尼组（5% ） 5;此外，有报道仑伐替尼治 疗的HCC患者，28.6%出现腹腔积液7 , 3.4%发生低蛋白血症8。对于既往接受索拉非尼的HCC患者，瑞戈非尼疗效优于常见的二线治疗 方案9,同时具有一定的安全性：一项III期临床试验结果表明，瑞戈非 尼药物相关3 4级AST升高的发生率为5% ,3 4级ALT升高的发生率 为2% , 3 4级高胆红素血症的发生率为7% , 3级腹腔积液的发生率为 1%10。阿帕替尼用于既往接受一线系统性治疗失败后或者不可耐受的晚 期HCC患者。一项研究表明，阿帕替尼治疗的257例患者中，34级 AST升高的发生率为8% , 3 4级ALT升高的发生率为3% , 3 4级高胆红素血症的发生率为5% 3 4级结合胆红素升高的发生率为5%1102 .单抗靶向药物相关肝损伤：贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的单克隆抗体，IMbraVel 50结果显示，阿 替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝癌患者329例，3级或4级 AST升高、ALT升高及高胆红素血症的发生率分别为7%、3.6%和 2.4%12o雷莫芦单抗获批用于经索拉非尼治疗后疾病进展且甲胎蛋白400 gL 的肝癌患者二线治疗。结果表明,35级肝损伤/肝衰竭发生率为3% ,1 2级腹水发生率为2%, 12级肝性脑病发生率为1% ,表明雷莫芦单抗 对此类患者的耐受性良好，安全性可控13。三、HCC靶向治疗药物相关肝损伤的发生机制目前，HCC靶向药物导致肝损伤的具体机制尚不明确，可能通过抑制糖酵 解、影响胆汁酸代谢、致线粒体功能障碍或诱导肝细胞凋亡等途径导致肝 损伤，如索拉非尼可竞争性地抑制胆汁盐输出泵，导致胆汁酸在肝脏内蓄 积和胆汁淤积，从而造成肝损伤口4。止矽卜，索拉非尼还可诱导大鼠肝组 织氧化应激标志物核因子*Bp65升高，而减弱其抗氧化能力，同时上调 凋亡标志物CaSPaSe-3、BaX和Bid ,并下调抗凋亡蛋白Bcl-215o仑伐 替尼可通过增加斑马鱼的活性氧、丙二醛和过氧化氢酶水平等上调氧化应 激能力导致肝组织的损伤，并可通过下调Wnt通路相关信号影响肝细胞 的增殖和功能16。瑞戈非尼引起肝损伤与其非治疗性靶点Eph受体A2 (Eph receptor A2 , EphA2 )相关,通过抑制 EphA2 Ser897 磷酸化并 减少p53泛素化造成肝损伤17o四、HCC靶向治疗药物致肝损伤的危险因素1 .联合用药：HCC患者常需多药联合共同治疗,药物之间的相互作用可能增加靶向药物 的肝毒性；细胞色素P450(cytochrome P450 , CYP450)3A4酶是索拉非 尼、仑伐替尼等TKl代谢的主要肝药酶,联合应用CYP3A4抑制剂会导致 小分子TKl的血浆药物浓度增加，增加其不良反应18;此外，临床上常 见的含对乙酰氨基酚的解热镇痛药与HCC靶向药物联合应用也有肝损伤 的可能，对乙酰氨基酚主要通过同工酶尿苗二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (DP-glucuronyl transferases, UGT ) 1A1x UGT1A6s UGT1A9 和 UGT2B15进行葡萄糖醛酸化，当其葡萄糖醛酸化过程受阻时会产生肝毒 性的中间反应物，而索拉非尼和瑞戈非尼均是UGT1A1和UGT1A9的抑 制剂19,因此，联合应用可能增加肝损伤的风险。肝脏将大部分肿瘤药物失活或将它们转化为活性产物，因此，肝功能不全 时，抗肿瘤的相关药物可能会引起毒性作用或其功效受到限制。仑伐替尼 在Child-Pugh B级患者中引起肝损伤不良事件发生率较高20, Child-Pugh评分6和低血小板计数(< 12 1010/L )是HCC患者出现腹 腔积液的重要危险因素7。此外,在接受雷莫芦单抗的晚期HCC患者中， Child-Pugh评分7或8的患者3级腹腔积液的发生率高于Child-Pugh 评分5或6分的患者21。五、肝损伤的诊断目前，靶向药物引起的药物相关性肝损伤缺乏特异性的诊断标志物，当前 诊断仍是排他性诊断。RUCAM量表作为评估药物诱发肝损伤因果关系的 主要方法，其包含发病时间、肝功能指标的变化、危险因子、伴随用药、 除外其他肝损伤原因、药物既往肝损伤报告和再用药反应等七个方面。此 外，对于鉴别及诊断困难等情况，如条件允许，建议肝穿刺活检协助诊断 22o六、肝损伤的处理目前，在临床上常用的HCC靶向治疗药物均存在相关肝损伤的报道，因 此，临床医师在使用靶向药物抗肿瘤治疗时，应加强用药后肝功能的监测, 出现以下情况之一，建议考虑停药：(1 )血清ALT或AST>8倍正常值上 限；（2 ） ALT或AST5倍正常值上限，持续2周；（3 ） ALT或AST3 倍正常值上限且总胆红素2倍正常值上限或国际标准化比值 1.5 （ 4 ） ALT或AST3倍正常值上限，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹 疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5%） 22。此外, 当患者出现 3级肝损伤不良事件则需要暂停靶向药物治疗，对症治疗至 不良事件缓解至1级及以下时减低药物剂量重新开始治疯表1 ）23,240表1肝细胞癌靶向药物推荐剂量及调整原则名称推荐剂量2 3级肝损伤剂呈调整原则仑伐替尼妮呈60 kg.推荐?但8mgd. 能第1次/：4 mg,立欠/d第2次出现：4mq.痛日诙第3次出现：停笠体族量260 kg,搭券J2 mgd, 口服第1次出现：8 mg. DX/d第2次出现：4 mg,诙/d第3次出现：4 mg.限日诙就非尼400 mg, 口强，沟d400 mg, 1次/d;或号药瑞知E尼160 mg1 D/d .亍每一疗程的前21 d口眼 停用7d, 28 d为一行程120 mg, 1次/d;或再次减至80 mg, 1次/d;或停药期汨替老750 mg, 口服，1 次/d500 mg. Id;mg,砍d;在肝损伤的药物治疗方面，给予常规保肝、退黄等药物，急性肝衰竭成人 患者可选用N-乙酰半胱氨酸；必要时也可使用糖皮质激素，但仅限于超 敏或自身免疫征象明显，且停用靶向药后生物化学指标改善不明显甚至继 续恶化的患者22。越来越多的靶向药物应用于临床，给晚期HCC患者带来新的治疗希望， 但其诱导的不良事件也应引起临床医师的重视。HCC靶向药物治疗的患者 中，药物相关的肝损伤甚至肝衰竭的情况并不少见。因此，临床医师需要 对患者进行充分评估，选择合适的HCC靶向药物，加强用药过程中的监 测，及时处理相关肝损伤的不良事件，使HCC患者在靶向药物的治疗中 得到最大益处。参考文献:1SungH, FerIayJ, SiegeIRL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries J. CA CancerJ Clin, 2021 z 71(3): 209-249. DOI: 10.3322caac.21660.2中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南(2022年版)几中华肝脏病杂 志,2022, 30(4): 367-388. DOI:10.3760501113-20220413-00193.3QinS, BiF, GuS, et al. Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of Unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma: a randomized, open-label, parallel-controlled phase II-III trial J. J Clin Oncol, 2021, 3