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2024双胎配对早产儿肺高血压发生的危险因素分析及预后肺高血压(pulmonary hypertension , PH )是指不同原因引起的肺 循环血压升高，儿童以肺动脉压力和肺循环阻力异常增高为特点的肺动脉 高压最为常见。PH既可单独发生，也可继发于其他疾病，在儿童时期各 个年龄阶段均可发病。新生儿期多种疾病参与PH发生发展，临床表现多 样，具有病情进展快，病情重及病死率高等特点1,2。早产儿因肺血管发 育异常导致的PH在临床工作中日益受到重视，增加了成年后发生心肺疾 病的可能性3-5。了解早产儿PH的危险因素和预后变得尤为重要，由于 早产儿PH的诊断尚无公认标准,且多种疾病重叠、治疗与疾病并存，临 床研究难度大大增加6。双胎儿具有相似遗传基础和宫内环境，在国外文 献中双胎儿已作为复杂关联因素的研究对象7 0双胎儿发生早产的几率更 高，可视为本研究最佳的配对研究对象，目前尚无PH相关研究报道8。 笔者总结分析在本中心诊治的双胎早产儿的病例资料，探讨早产儿PH发 生的危险因素及预后，旨在实现对早产儿PH的预防及早期治疗。1、资料与方法1.1 研究对象 回顾性分析2016年1月至2022年6月青岛大学附 属妇女儿童医院收治的仅1胎发生PH的双胎早产儿的临床资料。研究对 象纳入标准：本中心出生并入院治疗的双胎早产儿(胎龄37周)； 双胎中仅1胎诊断为PHo早产儿PH诊断标准参考新生儿肺动脉高压 诊治专家共识9o超声心动图：三尖瓣反流速度( 2.8 m/s ),肺动 脉收缩压35 mmHg或2/3体循环收缩压；或存在心房或动脉导管水 平的右向左分流10,11。临床表现9:与肺实质疾病的严重程度或胸部X 线片表现不成比例的低氧血症，血气分析示低氧血症(PaO250 mmHg), 伴或不伴有高碳酸血症(PaCO250 mmHg ),经100%氧吸入15 min 缺氧症状无明显改善；动脉导管开口前(右上肢)与动脉导管开口后(下 肢)动脉血氧分压差 15 mmHg ,或经皮血氧饱和度差 10% ,提示新生 儿持续肺动脉高压。排除标准：除室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管 未闭以外的先天性心血管畸形；致死性的其他畸形和遗传代谢性疾病； 生后1胎或双胎发生死亡；心力衰竭、结缔组织病、恶性血液系统疾 病和肺栓塞等。治疗方案9,12 : ( 1 ) 一般支持：给予早产儿最佳的环境温度和营养 支持，给予各系统对症治疗,减少应激刺激。(2)确诊新生儿持续肺动脉 高压的治疗原则：尽量应用温和通气方式，保持最佳肺容量,严重者可 采用高频通气模式,效果不佳者立即予吸入型一氧化氮治疗(起始浓度为 20 ppm);维持正常心功能；纠正严重酸中毒，急性期血PH维持 7.30 - 7.40最佳。(3 )对确诊支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia , BPD )合并PH的治疗原则：积极治疗原发病，预防或治疗 肺部感染；氧疗：避免高氧的潜在风险，经皮血氧饱和度维持在0.92 0.94 ;利尿：当BPD有容量负荷过多时应用利尿剂(氢氯曝嗪和螺内 酯)；(4)靶向治疗：在积极治疗原发病基础上单用或联合应用吸入型一 氧化氮、西地那非及波生坦等。本研究遵循世界医学协会赫尔辛基宣言 伦理原则，经青岛大学附属妇女儿童医院伦理委员批准（批准号： QFELL-KY-2019-64）,豁免知情同意。1.2 研究方法121临床资料收集和分组 以确诊PH者为PH组，未发生PH者 为对照组。收集研究对象的胎龄、性别、出生体重、体重与胎龄的关系、 出生顺序、呼吸机支持时间（气管插管次数、正压通气）、住院时间，有 无新生儿持续性肺动脉高压、新生儿窒息、败血症、脑室内出血、BPDs 新生儿呼吸窘迫综合征和先天性心脏病（具有血流动力学意义）等合并症。 同时收集所有患儿生后初次血气分析、血常规、C反应蛋白、降钙素原及 生化指标。1.2.2随访 所有患儿均在本院规律随访，早期每隔1-3个月复查经 胸超声心动图评估肺动脉平均压力，建议宜早完善心导管检查。经胸超声 心动图评估肺动脉平均压低于25 mmHg ,无呼吸急促、活动耐力下降等 临床表现，则予停用降肺动脉压力药物，随访6个月指标无明显波动认定 为研究终点9。1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行数据处理。非正态分布的计量资料，用中位数（四分位数间距）P50（ P25-P75 ）描述数据特征， 组间差异比较采用配对样本非参数检验（Wilcoxon符号秩检验）o计数资 料用构成比（% ）进行描述，组间差异比较采用2检验。P<0.05为差异 有统计学意义。2、结果2.1 基本资料 研究期间共收治双胎早产儿225对，仅1胎发生PH 的双胎早产儿38对，其中5对PH患儿因病情危重死亡，最终33对双胎 早产儿纳入研究,中位胎龄为31（ 30-35周,同性别双胎儿24对（24/33 , 72.7% ）,不同性别9对（9/33 , 27.3% ）o 25对为剖宫产娩出，8对为经 阴顺产娩出,9对双胎为试管婴JM 9/33 ,27.3% ）。17对患儿母亲17/33 , 51.5% ）因重度子痫前期选择提前分娩，其余均无明显诱因早产。2.2 临床资料对比研究 与对照组相比，PH多发生于双胎之次、小 于胎龄儿、呼吸支持时间和住院时间长的患儿（P<005 ）,在性别及出生 体重上两组无统计学差异（P>0.05）,见表1o两组患儿在合并症方面比 较，新生儿持续性动脉高压、败血症、新生儿窒息、脑室内出血、新生 儿呼吸窘迫综合征及先天性心脏病无统计学差异（P>0.05）, PH组中-重 度BPD的发生率更高（P<0.05）,见表2o两组患儿生后初次血气分析、 血常规及生化指标均无明显差异（P>0.05 ）,见表3。2.3 随访研究PH组16例患儿生后早期接受降低肺动脉高压药物及 强心、利尿药物治疗。随访时间3.0年6.5年，中位随访时间5.25年， 期间无患儿死亡。6月龄时39.4%( 13/33 )的患儿恢复正常,1岁时81.8% (27/33 )恢复正常。6例患儿合并中-重度BPD,行心导管检杳测肺动脉 平均压力为28( 25 ,52 )mmHg ,肺血管阻力指数为3.15( 3.00 z6.32 ) Wood Um2 ,均接受靶向药物治疗。表1两组患儿基本临床资料比较分州IftSI(国，%>琏之次体重(1)小于屿静儿无以例曲I (b)育创呼吸机<b>气置播詹欠IHm住演用同(d)«««13 (39.4)9(273%)i 900 <1090.2230 )n (n%>6012)4 <0. 2M>0(0. 1)30 (15 . 36)PH姐17(515)24 ( 72.7%)16S0(1063.2202)22 ( «6.7%)24 (12. 41)37 (11, 45)1 (b 2)乂 (24» SS)Zl2Og1363411967333-3349.3.424P000001320.013000000000 0010022注：PH:肺高血压表2两组患儿临床合并症情况比较(n , % )分组PPHN败血症室息IvHCHD中-重度BPDNRDS对照组4 (12.1%)10 (303%)5 (152%)2(6.1%)6 (182%)2 (6.1%)16 (48.5%)PH组6 (18.2%)15 (45.5%)10 (30.3%)2(6.1%)7 (212%)9 (27.3%)21 (63.6%)X20.4711.6102.1570.0000.09653451.538P0.7330.3100.2401.0001.0000.0440.321注：PH:肺高血氏PPHN:新生儿持续性肺动脉高压;IVH:脑室内出血;CHD: 先天性心脏病；BPD:支气管肺发育不良；NRDS:新生儿呼吸窘迫综合征；P< 0.05 ,差异有统计学意义表3两组患儿出生时实验室指标分析比较HtKXh<aa)BCO(MlL).(Mi(wit)WK (l*t)H> t*B(aUFCT gL)LCH(UUOC (Ul)CXAffi (Ut)IMM1X8UOOITS4404.以“2B1S<1007J2140“8(UIA040n(IAgKO134J2GwX0N44g六OtOMC"”)CnAB2M¼，功)S)7<5l)SWf?)3II7JOSM4M2。ItlJtMSO4IlM(W8OeC1MJUt42159.V0 «45(11SO4W<5F4475)B>4M)O)«)S941)IM12)Uf>)Z311.LIS?OlS<2llAlll3729"41»sr-OlM43-IIMl加LTDPODI0.M?O3«4177M0 4010”5MOBOOS4M04GF40*1注：PH:肺高血压；pH:酸碱度；PCo2:二氧化碳分压；PO2:氧分压; HCe>3-:碳酸氢根；BE碱剩余WBC:白细胞计数；Hb:血红蛋白；CRP:C反 应蛋白；PCT:降钙素原；LCH:乳酸脱氢酶；CK:肌酸激酶；CK-MB:肌酸激酶 同工;P < 0.05 ,差异有统计学意义3、讨论临床上对早产儿PH的认识程度不断提升，国内学者研究发现早产儿 早期PH并不少见，发生率约13.4%13°对1798名早产儿（胎龄<34 周）进行研究发现，3.3%早期出现PH ,随着胎龄减小，早期PH的发生 比例逐渐提升，极早产儿早期PH的发生率在6%-42%13z14o对于导 致早产儿PH的临床危险因素及预后的研究报道较少，这主要因为早产儿 生后往往处于多种病理生理相重叠状态，心肺系统转换复杂，且与疾病进 展相互关联，使得早产儿PH的临床研究变得困难重重。改善早产儿PH 的治疗和预后亟需对早产儿PH的临床环境及相关疾病展开研究。本研究 选择仅1胎发生PH的双胎早产儿作为研究对象，因其具备相似遗传学信 息和宫内环境的优势，可以减少早产儿复杂关联因素的影响。出生体重 1500 g的新生儿生后2周内PH的发生率为22.7% ,与 无PH的患儿相比，PH患儿的住院生存率降低(OR:2.