2024儿童侵袭性肺部真菌感染.docx

2024儿童侵袭性肺部真菌感染摘要近年来儿童侵袭性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infections JPFIs )在易感人群中发病率逐年上升，病情危重且病死率高， 提升临床医生对IPFIS的认识水平非常重要。该文就儿童IPFlS的流行病学、 易感人群以及诊断治疗等方面研究进展进行论述，进一步提高临床医生对 于儿童IPFIS的认识。侵袭性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infections , IPFIs ) 是指真菌侵入气管、支气管和(或)肺组织引起的感染，不包括真菌寄生 和过敏所引起的肺部病变1 o IPFIs在易感人群中发病率逐年上升，且 具有高病死率,需要引起儿科临床医生高度重视。1流行病学IPFIs通常由吸入真菌抱子引起，较少的情况下，由血液感染蔓延到呼吸系 统2 90%的致命真菌病可以归为4个属：曲霉菌属、念珠菌属、隐球 菌属、肺胞子菌属3 0曲霉菌、隐球菌、肺泡子虫和地方性真菌是主要 的肺部真菌病原体，可引起危及生命的肺部侵袭性感染4 o目前儿童IPFIs流行病学资料较少,而各个菌属在儿童IPFIs流行情况又有所不同5 o曲霉菌属是儿童侵袭性霉菌病(invasive mycosis diseases ,IMDs )最常见的病原，占IMDS的40% ,其次是毛霉属和镰刀菌属6 ; 且在儿科病例中，约79.9%的侵袭性曲霉菌病(invasive aspergillosis , IA 病例为侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis JPA ), 其中烟曲霉最为常见7 0目前研究发现IA儿童患者的平均年龄为9.9 岁8 0另一项以白血病患儿为对象的研究表明IA在免疫抑制患儿中的 发生率约0.4% ,总体院内病死率为18% 9o流行病学资料显示侵袭性 隐球菌病在免疫抑制儿童中仅有2%的发生率10 ,平均发病年龄为8.59 岁，约18.94%的儿童呼吸系统受累11 ,其中新型隐球菌感染最为常见 12 o肺胞子虫最常引起肺胞子虫肺炎(pneumocystis carinii pneumonia , PCP),儿童患者中位发病年龄为2.2 5.0岁13 O 2020 年研究报告显示儿科PCP患者的病死率约为20%14 o侵袭性念珠菌病(invasive candidiasis , IC )在儿童以血流感染多见15-16z累及肺 部非常少见，一项16年回顾性分析显示IC出现肺部播散占24% 17; 而儿童念珠菌肺炎的发生率仅为0.23%-0.40% 18,病原主要为白念 珠菌和光滑念珠菌19。地方性真菌病指各个菌种具有独特的地理分布20 o组织胞浆菌病在美 国东部和整个拉丁美洲最为普遍，文献报道55.8%患儿累及肺部21 o 芽抱菌病是北美的地方病，在儿童确诊病例中,累及肺部占80% - 90% 22-23 0马尔尼菲篮状菌感染主要发生在亚热带地区，中国广东、广西地区多见，可表现为全身播散性感染，累及呼吸系统占到90%以上，目前 报道总体病死率为36%50% 24-25 o2易感人群诊断IPFIs需要考虑的一个关键因素是宿主免疫状态，特别是宿主对感染 反应较弱的情况下。在儿童中，IPFIs常常与出生免疫错误(inborn errors of immunity , IEIs )相关，如IPA是慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease zCGD )最常见的真菌感染，25%45%的 CGD 儿童在不同阶段发生IPA 26-27 o除此以外IPA还可发生在STAT3相关 高 IgE 综合征(hyper-IgE syndrome , HIES )、功能获得型 (gain-of-function , GOF ) STAT1 免疫缺陷、GATA2 缺乏等27 O 与 毛霉菌病病例相关的IEIs包括CGD (尤其是在使用类固醇的情况下)、 STATI-GOFx CARD9缺乏和GATA2缺乏27 o PCP常见于严重联合 免疫缺陷(severe combined immunodeficiency zSCID )或严重 CD4+T 淋巴细胞减少症患儿28 0地方性真菌和隐球菌在有些IEIs易感性增加， 如孟德 尔分枝 杆菌病 易感性(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease z MSMD )s GATA2 缺乏、CD40 配体缺乏以及 STAT3-HIES 27 o在没有外源性免疫抑制的情况下，儿童发生IPFlS , 首先需要怀疑是否存在IEIs ,临床医生应积极进行免疫功能的评估及基因 检测以早期发现IEIso免疫抑制儿童同样是IPFIs的易感人群。据报道，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia , AML )患儿侵袭性真菌感染发生率为3%5% 6 , 29-30 o Kobayashi 等31 报道造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation ,HSCT )患儿侵袭性真菌感染的累积发病率为6.9% , 其中高达71.4%的侵袭性真菌感染表现为IPFIs ,病死率为48.2%。除此 以外，长期使用糖皮质激素治疗的患儿也是IPFIs的高危人群，有文献推 荐2个月内使用0.3 mg（ kgd ）超过3周的泼尼松（或等效其他种类 糖皮质激素）为IPFIs高危因素32 0因此，密切监测免疫抑制儿童的肺 部影像学及真菌指标，对于早期发现IPFlS改善患儿预后非常重要。小分子靶向生物制剂可干扰真菌的免疫监测，因此使用生物制剂的儿童成 为了 IPFIs新的高风险群体6 , 33 0有病例报道TNF-OwI制齐IJ （英夫利 昔单抗）治疗的患者中出现了 PCP,也有研究证实使用英夫利昔单抗或阿 达木单抗的患儿发生组织胞浆菌病的风险增高33 o目前关于生物制剂 引起儿童IPFIs的报道有限，未来应持续关注，为生物制剂的合理使用以 及IPFIs的监测人群提供循证学依据。重症监护室（intensive care unit ,ICU粕患儿是一个异质性的儿科群体， 包括早产儿、长期住院、频繁的侵入性操作以及导管和气管插管等异物的 长期置入患儿，使得患儿发生IPFlS的风险明显增加34 o研究发现7 型腺病毒所致的重症肺炎患儿易感IPA 35 o 2019新型冠状病毒感染患 儿合并IPFIs的病例报道近年也逐渐增多，以IPA为主36-37 o3 IPFlS的诊断进展IPFIs的诊断基于宿主因素，临床特征及真菌学病原证据。儿童IPFIs主要 临床特征为发热、咳嗽、喘息等，不具有特异性，因此真菌学证据是确诊IPFIs的关键32 o研究表明早期获得病原证据及时给予抗真菌治疗，可 明显降低病死率38 o如短期无法获得真菌直接证据，可以通过影像学、 血清学、分子学等其他检杳结果来间接收集真菌致病的证据，同时结合患 儿的临床证据，如临床症状和宿主因素，综合判断是否疑诊为IPFIs0影像 学方面，IPA患儿肺部影像学可表现为晕轮征和空气新月征39 ,而PCP 表现为间质改变14 ,但IPFIs患儿的影像学改变常常不典型。血清学方 法,对真菌抗原、代谢产物或宿主免疫系统产生的抗体在血清中进行检测, 部分也可以在肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid , BALF )中检 测到，如非特异性的1 , 3-D-葡聚糖，念珠菌细胞壁成分Mannan抗 体，曲霉菌细胞壁成分半乳糖(GM )的测定40 0而基于PCR技术开 发的分子学方法用于鉴别真菌，如探针qPCR 40 o二代测序是一种通 过高通量技术大规模并行测序的方法，包括全基因组测序 (whole-genome sequencing , WGS )、靶向二代测序(targeted next-generation sequencing , tNGS )、 宏基 因组二代测序 (metagenomic next-generation sequencing , mNGS ) 41 o 近年 来，二代测序已被证明对识别呼吸道感染病原体具有快速敏感的优势，因 此可用于IPFIs病原的鉴定42 o然而如何排除污染以及定植是未来亟待 解决的问题。目前IPFIs诊断的金标准仍为呼吸道分泌物培养阳性和(或)病理发现真 菌。其中通过支气管镜检查取得BALF进行检测在IPFIs的诊断和治疗中 发挥了重要的作用43 o真菌培养作为金标准，可同时获得药敏结果， 但缺点是培养时间长，敏感性低，且易受污染，容易对患儿的诊断和治疗 造成延误40 0对无菌部位组织进行病理学检查发现真菌对于真菌培养 假阴性或不易培养的真菌非常有用。但病理学检测需要区分不同的物种， 特别是几种在显微镜下外观相似的真菌40 ,因此需借助真菌鉴定技术， 如念珠菌属菌种可采用显色培养基进行鉴定44 ;酵母样真菌可采用生 化表型识别系统鉴定45 ;还有荧光原位杂交可用于快速鉴定真菌种类46 0目前确诊IPFIs的手段越来越多，如怀疑有IPFIs ,建议对患儿进 行相应的检查，以便获得有效和可靠的病原诊断。4 IPFlS的治疗进展真菌疾病流行病学的不断变化使得IPFIs的治疗难度加大，同时对抗真菌 药物在儿科患者中的药代动力学、药效学、疗效和抗真菌药物安全性的了 解有限，因此儿科人群中IPFIs的治疗具有一定的挑战性。根据不同人群 的适应证，可选择预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗以及靶向治疗方案5 0预防性治疗主要推荐用于早产儿47 1血液肿瘤患儿48 L骨髓 抑制诱导治疗后的粒细胞减少症或移植物抗宿主病患儿49 以及易感真 菌的IEIs患儿27 0而经验性抗真菌治疗主要针对血液肿瘤高危患儿以 及重症高危人群出现不明原因发热伴中性粒细胞减少,或接受抗细菌治疗 初始有效但37 d后再次出现发热患儿50 ;出现持续不明原因发热, 接受广谱抗菌药物治疗37 d无效者；出现脓毒性休克和（或）多器官 功能障碍等危及生命情况者；有1个以上的消化道以外部位念珠菌定植的 证据（如尿液，上、下呼吸道，皮肤皱褶，引流液和手术部位）或存在曲 霉菌或毛霉菌感染高危因素者51 O抢先治疗是指在免疫抑制患儿中监 测到真菌细胞成分、基因和（或）肺部CT出现可疑真菌感染表现即开始 抗真菌治疗，往往早于临床症状的出现52 o在以上治疗的基础上，如 获得证实的IPFIs真菌病原证据，则开始针对该病原的靶向治疗。目前用于治疗IPFlS儿科患者的全身性抗真菌药主要为3类药物多烯类， 嗖类和棘白菌素类。两性霉素B为多烯类广谱抗真菌药物，对酵母和霉菌 具有活性，目前以脂质制剂最常用于儿科患者53 o理类中的伏立康嗖 已成为儿童IPA的首选治疗药物，近年来研究证实泊沙康理和艾沙康理的 治疗相关不良事件更少54-55 0棘白菌素类目前主要作为侵袭性念珠菌 感染和念珠菌血症的一线治疗药物，但当IPA患儿存在睫类和两性霉素B 制剂使用禁忌时也可作为替代治疗药物56 o目前正在临床试验中新型 抗真菌药物，它们在儿童IPFlS的治疗中的作用仍有待确定57 o5结语IPFIs的发病率逐年增加，且IPFIs的发生通常与高病死率有关，其诊断和 治疗往往具有挑战性。此外,还有新出现危及生命的真菌感染如耳念珠菌, 儿童真菌感染的流行病学正在发生变化。越来越多的免疫功能低下的儿童 宿主处于感染危险之中，因此，临床医生需要重视这些危及生命的IPFIS 感染，并能够早期识别诊断，给予积