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2024中国为不育不孕治疗提供最新一级证据无论从有效性、安全性、经济性角度考虑，在非严重男性因素导致的 不孕不育中，常规体外受精技术都应被推荐为最佳治疗方案。就在2024农历春节前夕，中国学者研究再登柳叶刀，为 生殖医学提供最新的一级（Level 1 ）证据。乔杰院士团队、黄荷凤院士团队，以及我国8省、10家颇具 代表性的生殖医学中心联手，在男性因素不严重的不孕不育夫 妇中，比较了两种辅助生殖技术的治疗效果。它们分别是常规 体外受精技术（常规IVF ）和卵胞浆内单精子注射技术（ICSl ）。研究提出，无论从有效性、安全性、经济性角度考虑，在非严 重男性因素导致的不孕不育中，常规IVF技术都应被推荐为最 佳治疗方案。研究证实，ICSI技术不能提高这类夫妻的第一次 移植后活产率，且获得的可利用胚胎数较少、移植率较低，后 续观察到的累积活产率也相对较低。柳叶刀同期发表述评称，在治疗非严重男性因素致不孕时， 前述研究为生殖医学从业人员提供了“一级证据"。这是级别最 高的证据，可强烈推荐给所有临床人员。articles | OnlinefirstUIZJl£7CrOPurchase Subscribe Sav ShareIntracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trialYuanyuan Wang, PhD * Prof Rong Li, MD * RuiYang, MD * Danni Zheng, PhD * Lin Zeng, PhD * Ying Lian, MSc ProfYimin Zhu, MD ProfJunli Zhao, MD ProfXiaoyan Liang, MD ProfWen Li, MD ProfJianqiao Liu, MD Prof Li Tang, MD ProfYunxia Cao, MD ProfGuimin Hao, MD Prof Huichun Wang, MD Hua Zhang, PhD Rui Wang, PhD Prof Ben W Mol, PhD Prof Hefeng Huang, MD A ProfJieQiaojMD X t Show less Show footnotesPublished: February 05,2024 DOI: httpsdoi.org10.1016S0140-6736(23)02416-9 E -一科研解读这项研究于2018年4月4日至2021年11月15日，共筛查3879对夫妇。研究排除了接受供精或捐卵、前次体外受精治疗周期中受精率低（25%）、接受植入前遗传学诊断以及其 他禁忌症等患者。最终，有2329对夫妇入组，随机分配到常规IVF治疗组（1175对夫妇）和ICSI治疗组（1154对夫妇）oFigorelrTrial profileICSHitracytopiasmic sperm injection. IVF= in-vitro fertilisation. GnRH =gonadotnopin*releasing hormone. *Lw count considered to be <0-1 x 10* sperm per mLon the day of oocyte retrieval.试验信息。图源 777ea"C研究的主要结局指标是第一次移植后的活产率。次要结局指标 包括：受精率、受精失败率、移植率、流产率、早产率、低出 生体重率等，以及持续随访两组人的累积活产率等。结果显示，ICSI组和常规IVF组的首次胚胎移植后活产率分别 为 33.8%（ 390对）和 36.6%（ 430对），无显著差异aRR = 0.92 , 95% CI: 0.83-1.03o此外，ICSI组和常规IVF组分别报告2 例（0.2% ）和1例（0.1% ）新生儿死亡。在次要结局指标方面，ICSI组也没有表现更佳。相较于常规IVF 组，ICSI组的D3可利用胚胎数较少、移植率较低。D3是指胚 胎处于发育阶段第3天。而在受精率、受精失败率、流产率、 早产率、低出生体重率等其他次要结局指标方面，两组均无显 著差异。随访显示，在随机后12个月内，若使用本次常规IVF或ICSl 获得的剩余胚胎进行多次移植，ICSI组的累积活产率（44.5% ） 彳氐于常规 IVF 组（50.9% ） aRR = 0.88 , 95% CI: 0.81 -0.96o 持续随访观察至2023年8月31日，ICSI组的累积活产率（46.7% ）仍彳氐于常规 IVF 组（52.6% ） aRR = 0.89 , 95% CI: 0.82-0.97o生存分析结果也证实了一致的研究结论。71(545)53(506)1154(0)1175(0)649(5)595(1)(number censored) ICSIgroup Conventional IVF group613(12)403(216)254(363)558(8)346 (213)214(346)(*aQQNlqnUJfOICSI=intra<ytoplasmic sperm injection. IVF=In-VitrofertiIisation. HR= hazard ratio.在意向治疗人群中，常规IVF组与ICSI组的累积活产率比较。图源/ TheLancet警惕，ICSI不宜超适应证使用1978年，全球首例试管婴儿在英国诞生。10年后，北京大学 第三医院迎来中国内地首例试管婴儿。迄今，全球试管婴儿数 量已突破千万，我国每年约有30余万例。相关技术也在发展。常规IVF技术是试管婴儿技术的"初始形 态"，俗称"一代试管它需要将卵子和精子取出体外、完成受 精。等受精卵在体外培养成早期胚胎后，再植入女方子宫、生 长发育。这对精子有要求。精子数量少、活力低，就无法激发顶体反应、 钻进卵子的透明带，受精也无法完成。ICSl被称为“二代试管"。它不受限于精子数量、浓度、形态、 活力等。因为它会用到特制显微穿刺针，在体外把单条精子直 接注入卵母细胞胞浆内，以提高受精率。严重少弱畸精子症、 无精子等男性不育，或传统IVF失败的患者，是这一技术的适 用人群。然而，自1992年问世至今，ICSI的使用范围不断增加。全球 有近2/3的试管婴儿周期采用ICSl受精。其中，欧洲和北美占 70% , 一些低收入和中等收入国家接近100%。根据世界卫生组织2023年4月数据，全球约17.5%的成人患 有不孕不育症。源于男性的最常见不育因素就是精子相关问题， 发生率约为10%。也就是说，大量非男性因素导致不孕的家庭， 都在使用ICSI、圆自己的父母梦。超适应证使用可能带来不良结果。生殖医学杂志2021年 文章显示，ICSl操作步骤是侵入性的，在多个环节可能影响胚 胎及后代发育，具有潜在的遗传风险。而且，ICSI技术避开了 精子自然选择的过程，可能增加新生儿出生缺陷的患病率，包 括膈疝、泌尿生殖系统先天性畸形、法洛四联症等。其实验室 操作过程相对复杂，治疗费用相对较高。2013年，时任英国人类生育与胚胎学管理局(HFEA)负责人 的丽莎雅丹(Lisa Jardine )公开发言称:hICSI用得太过频 繁拥护该技术的科学家已经发现，通过胞浆内单精子注射 而出生的男婴很可能具有较低的精子数量，由此会导致下一代 的生育问题。"目前，我国ICSI使用率约达40%。临床在使用相关技术时， 要遵循原卫生部卫科教在2003年发布的176号文件。其中明 确提出，非男性因素的不孕夫妇不符合ICSl指征。临床难点真到用时，医生、患者顾虑重重：如果不用，受精率可能下降， 会不会影响活产儿的几率？尝试试管婴儿的夫妇往往存在高龄、高危等风险因素。受精率 降低，意味着生育成本增加。他们可能等不起。前述柳叶刀研究把目光投向活产率，因为这才是辅助生殖 技术最终的结果体现。根据结果，排除严重男性因素外，使用 ICSI和常规IVF没有优劣之分。研究还强调，鉴于ICSI的侵 入性操作，和额外费用、潜在的后代健康风险增加有关，不建 议在非男性因素致不孕的人群中常规使用。ICSI技术运用至今30余年，其子代生育能力、远期生长发育 问题、中老年肿瘤以及慢性病等长期不良结局发生率，目前无 法明确。长期安全性问题亟需大样本多中心队列研究进一步深 入探讨。据北京大学第三医院消息，前述研究是国家妇产疾病临床医学 研究中心研究成果，得到国家自然科学基金基础科学中心、国 家重点研发计划等项目资助。团队在中心主任、北京大学第三 医院乔杰院士带领下，联手浙江大学黄荷凤院士等，历经5年 多时间完成，是一项多中心、开放、随机对照试验。参考文献：1 .Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancetz 2024.doi.org/10.1016S0140-6736(23)02416-92.Financial costs of assisted reproductive technology for patients in low- and middle-income countries: a systematic review. Human Reproduction Open. Volume 2023z Issue 2z2023z hoad007. doi.org/10.1093hropenhoad0073.卵胞浆内单精子注射对后代安全性影响的研究进展.生殖医学杂志. 2021年10月第30卷第10期.DOI :10 . 3969/j.issn.1004-3845.2021.10.0244.卫生部关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关技术规范、基本标准和伦理原则的通知.卫科教发2003 176号