2024乳腺癌骨健康全周期管理规范.docx

2024乳腺癌骨健康全周期管理规范乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤。随着早期筛杳的普及和综合治疗水 平的提高，乳腺癌的5年生存率逐年上升，国家癌症中心数据显示，中国 乳腺癌患者的5年生存率超过83%0随着乳腺癌患者生存期的不断延长, 乳腺癌患者的骨健康管理愈发重要，乳腺癌骨健康全周期规范化管理势在 必行。乳腺癌骨健康全周期规范化管理包括早期乳腺癌患者骨健康管理、晚期乳 腺癌患者骨健康管理以及骨改良药物安全性管理。早期乳腺癌患者骨健康 管理主要包括防治骨丢失和预防骨转移、辅助应用骨改良药物带来生存获 益。发生骨转移的晚期乳腺癌患者，骨健康管理的主要目标是防治骨相关 事件(skeletal related events , SREs ),提高生活质量。而合理应用骨 改良药物，正确认识和处理药物不良反应则贯穿骨健康管理始终。目前，国内外尚无乳腺癌骨健康系统的管理方案及规范的诊疗建议。为进 一步改善乳腺癌患者的预后,提高患者生存及生活质量,中国乳腺癌诊疗 领域专家携手放疗科、骨科及其他相关科室的众多专家，结合国内外最新 指南及循证医学证据，制订乳腺癌骨健康规范化管理规范,以期为乳 腺癌患者骨健康管理提供参考依据及诊疗规范。早期乳腺癌患者骨健康管理 早期乳腺癌患者骨健康管理包括防治肿瘤治疗引起的骨丢失(cancer treatment-induced bone loss , CTIBL )和预防骨转移、改善生存获益 两部分。一、骨改良药物用于早期乳腺癌患者防治CTIBL(一)概述乳腺癌患者中80%为早期乳腺癌,化疗和内分泌治疗是重要的治疗组成部 分。乳腺癌患者在接受化疗、芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)治疗、卵巢去势等治疗后常引起骨丢失，被称为CTIBL防治骨丢失 在早期乳腺癌患者骨健康管理中显得尤为重要。骨从出生前开始生长，30岁时女性的骨会达到最大强度和密度的95%以 上,此后骨仅会有极轻微的变化，直到绝经期因雌激素水平的迅速下降造 成大量骨丢失。雌激素对骨量具有重要的保护作用。雌激素能够增加成骨 细胞的功能，诱导破骨细胞凋亡，抑制骨吸收。绝经后妇女雌激素水平迅 速下降，引起破骨细胞分化加快、促进破骨细胞形成并增强其活性，加快 骨丢失。尤其是绝经10年内，雌激素缺乏引起的快速骨丢失每年为 2%3% ,这导致患者骨密度(bone mineral density ,BMD )逐年下降, 容易出现骨质疏松和骨折。而当患者接受内分泌治疗或化疗等抗肿瘤治疗 时，骨丢失会进一步加速。研究显示，接受AI治疗的乳腺癌患者脊柱骨 量丢失率为每年2.2%2.6% ,骸部为1.7%2.2%°骨丢失会导致骨折风 险增加，进而影响患者的生活质量和生存。如骸关节发生骨折，1年的死 亡率高达33% ,约50%的生存者致残；脊柱骨折后12个月的生存率女性 为86.5% ,5年生存率为56.5%o同时，相关治疗不仅会给患者带来沉重 的经济负担和心理压力，也会给社会带来显著的经济负担。因此，临床医 师应常规对相应患者的骨健康进行评估,做好CTIBL的防治工作。(二)CTIBL的影响因素绝经前患者的卵巢功能抑制(ovarian function suppression , OFS )治 疗、绝经后患者的AI治疗、化疗、卵巢放疗及卵巢切除等去势治疗均会 导致患者体内雌激素水平显著下降，造成骨丢失。其中，OFS和AI治疗 是导致骨丢失最主要的因素。对于绝经前患者，OFS治疗能够有效降低血 清雌激素水平，使患者的雌激素水平达到绝经后状态；对于绝经后患者, AI治疗会进一步降低患者的内源性雌激素水平，二者均会导致患者骨丢失 加速，骨折风险增加。绝经前乳腺癌患者接受OFS治疗2年，腰椎BMD 较基线下降10.5% ,股骨颈BMD下降6.4%o如果是45岁前发生早绝经 的女性，BMD下降更快，平均每年BMD减少3%4%o绝经后乳腺癌患 者接受AI治疗，骨折风险较未治疗患者增加17% ;接受延长内分泌治疗 的患者，发生临床骨折的概率是没有接受治疗或仅接受安慰剂治疗患者的 1.34 倍。除肿瘤治疗相关因素外，还有其他一些因素会影响到患者骨健康，如不良 生活习惯、性腺功能减退症在内的多种内分泌系统疾病、风湿免疫性疾病、 影响钙和维生素D吸收和代谢的消化系统和肾脏疾病等基础疾病,而糖皮 质激素、过量的甲状腺激素等药物，也会引起骨丢失，临床治疗应对此予 以关注。(三)骨骼和骨代谢的评估LBMD检测：BMD是评价绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的主要指 标。检测BMD的通用方法是双能X射线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry , DXA ),其主要测量部位是中轴骨，包括正位腰椎和 股骨(骸骨)近端，若腰椎和股骨近端测量受限，可选择非优势侧挠骨远 端1/3处作为测量部位。2.骨折风险评估工具滁BMD外，欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology , ESMO )骨健康指南和美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology , ASCO )指南还推荐 FRAX (the WHO fruactre risk assessment tool , www.shef.ac.uk/FRAX/ , 亦可下载APP使用)作为评估工具,量化早期乳腺癌发生骨质疏松性骨折 的风险. FRAX工具能够根据年龄、性别、临床风险因素、股骨颈BMD(T值)和其他因素预测健康绝经后女性10年内发生骨质疏松引起的骨 折事件风险，数据也适用于中国绝经后女性。但是，FRAX工具并未将抗 肿瘤治疗纳入到特定风险因素，对绝经后乳腺癌患者骨丢失的影响可能存在低估，使用时需要结合乳腺癌患者的疾病和治疗来综合考虑骨折风险。3 .骨生化标志物的监测：骨转换生化标志物是骨本身的代谢产物，可以动 态地反映全身骨骼状况。骨转换生化标志物的测定有助于判断骨转换类型 和骨丢失速率、评估骨折风险、了解病情进展、选择干预措施和判断抗骨 质疏松治疗的疗效等。目前，常用的骨形成标志物有骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase , BALP )、I 型原胶原氨基端前肽(precollagen type I N-terminal propeptide , PINP )和骨钙素等，可反映成骨细胞 活性及骨形成能力；骨吸收标志物有工型胶原氨基末端肽(N-tel。PePtide of type I collagen , NTX )、I 型胶原竣基末端肽(C-terminal telopeptide of type I collagen , CTX )和毗咤琳交联肽等，可反映破 骨细胞的活性及骨吸收水平。在双瞬酸盐或者地舒单抗等治疗骨丢失时, 可以应用骨转换指标监测治疗反应。有条件的医院，可以对生化标志物进 行监测。4 .骨丢失和骨质疏松的风险分级：根据BMDs FRAX工具和临床因素， CTlBL导致骨折的风险分级。(四)早期乳腺癌患者CTIBL的预防和治疗1 .预防和治疗策略：(1)低危患者：建议改善生活方式、补充钙剂和维 生素D。(2)中危患者：建议改善生活方式、补充钙剂和维生素D ,考 虑使用骨改良药物。(3)高危患者：建议改善生活方式、补充钙剂和维 生素D,同时使用骨改良药物。2 .预防和治疗的具体内容:(1 )改善生活方式：所有患者均应改善生活方 式，生活方式的干预是早期乳腺癌患者防治CTIBL的基础。调整饮食结 构：建议摄入含钙丰富的食物，增加多种蔬菜、水果摄入，选择全谷物或 高纤维食物，每周至少食用两次鱼，限制反式不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸、 酒精、胆固醇和糖的摄入，避免过量饮用咖啡和碳酸饮料；运动：每周 至少坚持15Omin中等强度的有氧运动，如慢跑、走路、游泳、骑车、跳 舞等，绝经后女性应每周至少进行两次肌肉张力锻炼，但要注意防止跌倒 和身体撞击。可增加光照以促进体内维生素D的合成;减重或保持体重: 通过运动、控制饮食和行为训练维持或减轻体重，保持体质指数(body mass index , BMI) 20 kgm2 且24 kgm2 ,且腰围80 cm ;戒 烟戒酒：因为抽烟会增加骨质疏松的风险，酒精的摄入也会影响患者的 BMDo鼓励患者不吸烟、避免吸二手烟、戒酒。(2)补充钙与维生素D:钙剂：充足的钙有助于减少骨丢失、促进骨 矿化、维护骨骼健康。国际骨质疏松基金会建议绝经后女性每天摄入元素 钙1 300 mgo中国居民膳食营养素参考摄入量建议：50岁以上中老年推 荐每日元素钙摄入量为1 OOo1 200 mg ,可耐受的最高摄入量为2 000 mgo营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400 mg ,故尚需补 充元素钙500600 mgdo常选择的钙剂为碳酸钙和枸襟酸钙。碳酸钙 含钙量高，吸收率好，溶于胃酸，常见不良反应为上腹不适、便秘、高钙 血症、高钙尿症等。枸椽酸钙含钙量相对较低,水溶性好,溶解不依赖于 胃酸，胃肠道刺激小，不易形成肾结石，适用于胃酸缺乏和有肾结石风险 的患者。补钙需适量，避免超大剂量补钙增加肾结石和心血管疾病的风险。 高钙血症和高钙尿症时应避免使用钙剂。在CTIBL防治中，钙剂应与其他 药物联合使用；维生素D :维生素D可以促进钙的吸收，有助于维持骨 骼健康、保持肌力、改善平衡能力、降低骨折风险。维生素D缺乏或不足 者可尝试每日口服维生素D31 0002 000 U ,以维持血清25羟维生素D 水平在30 gL以上。使用活性维生素D或其类似物并不能纠正维生素 D缺乏或不足；不建议单次口服超大剂量普通维生素D作为补充。(3)骨改良药物：作用机制：骨改良药物包括双瞬酸盐和地舒单抗。 双瞬酸盐通过结合骨骼中的羟基磷灰石，抑制破骨细胞介导的骨吸收，减 少骨丢失，加强BMDo不同的双瞬酸盐对BMD和骨吸收的改善以及对 骨折的预防力度均有不同。地舒单抗是一种完全人源化单克隆抗体(免疫 球蛋白G2单抗)，能特异性地与靶向核因子-KB受体活化因子配体(receptor activator of NF-B ligand , RANKL )相结合,通过干扰 RANKL蛋白活化，阻断RANK与RANKL之间的相互作用，通过抑制破 骨细胞前体向破骨细胞转化，从而抑制破骨细胞形成、功能和存活，降低 骨吸收，增加BMD和骨强度；药物及用法：双瞬酸盐有口服制剂和静 脉制剂。口服制剂包括阿仑瞬酸钠、利塞瞬酸钠等，服用时对饮食和体位 都具有严格要求，依从性较低，70%的患者在第1年就中断了治疗，而中 断治疗会影响药物疗效,骨折发生率显著高于坚持用药的患者。故口服双 瞬酸盐治疗需关注患者依从性，不能坚持服药者应及时调整药物，改为静 脉或皮下用药。静脉制剂为嗖来瞬酸和伊班瞬酸，其中嗖来瞬酸最为常用。 地舒单抗只有皮下注射一种剂型。常用的骨改良药物及用法见表2;用 药时长：应根据患者的辅助内分泌治疗时长和绝对骨折风险综合判断。如 辅助内分泌治疗计划为5年，在可能的情况下可持续治疗至AI结束。对 于辅助内分泌治疗超过5年的患者,需要对骨折风险与长期治疗的潜在不 良反应进行个体化风险-效益评估。如骨折风险仍高，则治疗可适当延长。（五）早期乳腺癌患者CTIBL的预防和治疗的注意事项1.BMD和骨生化标志物的监测：在开始OFS或AI治疗前，应常规检测 BMDo对于仅需补充钙剂和维生素D的患者，可以每1 2年评估危险因 素及BMD;对于应用骨改良药物的患者，应该每年评估BMD,甚至可以 酌情提高BMD监测频率，每612个月进行检测。此外，骨生化标志物 的变化明显早于BMD,如条件允许，可以在治疗前检测骨生化标志物的 基线水平，并在治疗过程中每隔36个月复查，动态了解其变化，辅助判 断药物疗效及患者治疗的依从性。