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2023年度黑色素瘤药物治疗研究进展【摘要】黑色素瘤是一类高复发、高转移及预后差的恶性肿瘤。近年来, 黑色素瘤的发病率呈持续上升的趋势，已成为增长最快的恶性肿瘤之一。 黑色素瘤早期主要采用手术治疗，对于不可完全手术切除的黑色素瘤主要 依赖免疫治疗、化疗、靶向治疗及放射治疗等手段。层出不穷的新药和新 疗法在黑色素瘤患者中应用的疗效和安全性也备受关注。本文旨在回顾总 结2023年度黑色素瘤药物治疗领域的研究进展，以期为临床实践提供参 考。【关键词】黑色素瘤；免疫治疗；化疗；靶向治疗黑色素瘤是一种由异常黑色素细胞过度增生引发的恶性肿瘤,近年来在全 球各地区呈快速增长趋势口 据统计，2020年全球黑色素瘤患者从2012 年的23万增加至32.5万，增长幅度40%2.虽然侵袭性黑色素瘤仅 约占所有癌症病例的% ,但在皮肤癌死亡病例中占到75%以上。目前 黑色素瘤的治疗包含以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors , ICIs )为代表的免疫治疗以及以小分子BRAF (人B-Raf原癌 基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)/丝裂原活化细胞外信号调节蛋白激酶 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase , MEK )抑 制剂为代表的靶向治疗，前者包含细胞毒性T淋巴细胞抗原4( cytotoxic T lymphocyte antigen 4 , CTLA4 )、程序性细胞死亡蛋白 1(programmed cell death protein 1 , PD-1 )和淋巴细胞活化基因 3 (lymphocyte activation gene 3 , LAG-3 )抑制剂4。靶向治疗和免疫 治疗大大提高了黑色素瘤患者的生存率，5年总生存(OVerall survival , OS )率可达93.5% , In期和IV期黑色素瘤患者OS率分别为73.9%和 35.1%3o ICIS治疗最初被证实在辅助治疗中有效，目前认为在可手术切 除的In期新辅助治疗中也同样有效。目前美国食品药品监督管理局已批准 ICIs用于前哨淋巴结阴性的手术切除的B或IIC期黑色素瘤患者。对于 黑色素瘤术后辅助治疗方案选择的探索也从未停止。本文对2023年度黑 色素瘤相关研究进展进行总结回顾，以期为临床工作提供参考，服务于黑 色素瘤临床诊疗与实践。1、新辅助及辅助治疗手术仍是治疗I IB期黑色素瘤患者最主要的方法，但手术不能完全控 制区域转移病变及亚临床远隔转移病变，所以单独手术未能进一步改善患 者生存期。围手术期治疗为降低复发带来新思路。1.1 皮肤和肢端黑色素瘤新辅助及辅助治疗PD-1治疗已被证明在高危黑色素瘤辅助治疗中有效，其在新辅助治疗中 的作用也在探索中。SWOG S1801II期试验将IB IVC期患者分为帕博 利珠单抗新辅助-辅助组和帕博利珠单抗单纯辅助组,中位随访14.7个月。 结果表明：新辅助-辅助组和单纯辅助组患者2年无事件生存率分别为72% (95%CI 为 64% 80% )和 49% ( 95%CI 为 41 % 59% );治疗期间出现34级治疗相关不良事件发生率分别为12%和14%50由此可见， 含PD-1单药的新辅助联合辅助治疗能够减少术后复发及转移并具有良好 的安全性。但该研究纳入的肢端、黏膜亚型较少，因此PD-1对于这两种 类型黑色素瘤的可靠性还需进一步探索。据此，2023年中国临床肿瘤学 会(Chinese Society of Clinical Oncology , CSCO )指南将 PD-1 抑制 剂作为皮肤黑色素瘤新辅助治疗的In类证据推荐6。局部晚期的可切除黑色素瘤患者术后复发转移的风险极高，既往的 CHECKMATE067研究显示：晚期黑色素瘤采用伊匹木单抗联合纳武利尤 单抗相较于免疫单药治疗的疗效显著。CHECKMATE915研究又进一步探 索了这一联合方案在mB IV期可手术切除黑色素瘤患者的疗效，在至少 23.7个月的随访中可见，在所有随机分配的患者群体中伊匹木单抗联合纳 武利尤单抗(联合组)与纳武利尤单抗单药(单药组)相比无复发生存(recurrence-free SUrViVaI , RFS)率相近(HR = 0.92 ,95%CI 为 0.77 1.09 , P = 0.269 ),程序性细胞死亡配体 1 ( programmed cell death ligand 1 ,PD-L1 )达 1 %的患者中也有类似的结果(HR = O.91 ,95%CI 为0.73-1.14)联合组和单药组2年RFS率分别为64.6%和63.2%7o 在与之相似的IMMUNED研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组 3 4级治疗相关不良事件发生率高达71% ( 95% CI为57% 82% ),而 纳武利尤单抗单药组仅有27% ( 95%CI为16%40% ) 8o表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗辅助治疗未能减少复发率且不良事件明显增加，因 此该联合治疗方案并不能作为可靠的辅助治疗选择。2023年黑色素瘤疫苗相关研究带来了令人振奋的消息、， KEYNOTE-942mRNA-4157-P201的II期临床试验数据显示:在157例 中晚期黑色素瘤患者中，与单独使用PD-1抑制剂相比，接受肿瘤疫苗 mRNA-4157联合PD-1抑制剂作为辅助治疗可将复发或死亡风险显著降 低 44% ( HR = O.56 , 95%CI 为 0.311.08 , P = 0.0266 在不良反应 方面，联合辅助用药和PD-1抑制剂单药辅助治疗的严重治疗相关不良事 件发生率分别为14.4%和10.0%9°作为首个取得阳性结果的肿瘤疫苗 临床研究，KEYNOTE-942的成功具有重大的意义，这标志着肿瘤个体化 治疗又被推进一大步。1.2 黏膜黑色素瘤术后辅助治疗替莫理胺联合顺钳的辅助化疗方案仍是黏膜黑色素瘤辅助治疗的I类推 荐。研究表明：替莫嗖胺联合顺的优于大剂量干扰素辅助治疗10。2023 年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology ,ASCO ) 年度会议上公布的一项来自国内的临床研究提示替莫嗖胺联合顺的的疗 效亦优于PD-1 ,经过长达52.6个月随访后，化疗组(替莫嗖胺+顺祐) 中位无进展生存(progress-free survival , PFS )时间和无远处转移生存 (distance metastasis-free survivale , DMFS )时间分别为 28.2 个月和42.0个月,PD-1组（特瑞普利单抗）分别为12.0个月和19.0个月，化 疗组中位总生存时间也显著长于PD-1组（93.4个月：39.3个月，P< 0.001 ）110这进一步佐证了化疗为主的辅助治疗方案仍是黏膜型黑色素 瘤的不二之选。一项正在进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的口期 研究对比了特瑞普利+替莫嗖胺+顺粕与安慰剂+替莫嗖胺+顺粕在手 术切除的黏膜黑色素瘤患者中的疗效12,其结果值得期待。对于黏膜型黑色素瘤的新辅助治疗，国内也初步进行了探索。今年发表在 Annals of Onec）Iogy上的一项II期临床研究对可手术切除的黏膜黑色素 瘤患者给予了 8周的阿昔替尼+ PD-1术前新辅助治疗术后予44周PD-I 治疗；中位随访34,2个月后病理缓解率达33.3% ,中位无事件生存时间 为11.1个月；仅37.5%的患者发生了 34级治疗相关不良事件，未出现 治疗相关死亡事件13。2023年ASCO年度会议上也公布了一项仑伐替 尼联合PD-1的新辅助治疗研究结果，15例手术患者取得了 40%的病理 缓解率，但对于后续的生存情况仍有待进一步随访结果14。1.3 眼部黑色素瘤术后辅助治疗大剂量干扰素仍作为眼部黑色素瘤的术后辅助治疗推荐方案。国内外部分 研究证实大剂量干扰素可改善眼部黑色素瘤的RFS时间，另有一部分联合 细胞毒化疗和免疫治疗的研究正在进行中,对经转移风险评估为高风险患 者可考虑入组新的临床研究口 502、晚期治疗2.1 PD-1 联合 LAG-3Relatlimab （ RELA ）是一种人LAG-3阻断抗体，其与纳武利尤单抗联合 给药可恢复T淋巴细胞活性,与任一单独给药相比可改善抗肿瘤免疫应答。 n、In期RELATIVITY-047试验（NCT03470922研究）在既往未经治疗 的不可手术切除或转移性黑色素瘤患者中，评估了纳武利尤单抗+ RELA 作为一种新的固定剂量组合与纳武利尤单抗单药治疗效果的差异，结果表 明：在中位随访13.2个月后，纳武利尤单抗+ RELA显著改善了 PFS （中 位PFS时间分别为10.1个月和4.6个月,HR = O.75 , 95%CI为0.62 0.92 ）16o作为新型的ICIs联合方案，其不仅展示了良好的疗效，且该 方案相较于纳武利尤单抗+PD-1安全性更优。这不仅减少了患者因不良 反应而停药的比例，还保障了患者的生活质量。但目前纳武利尤单抗和RELA联用的潜在机制尚有待阐明，确定可能与纳 武利尤单抗+ RELA获益增加相关的因素仍然是一个重要的知识缺口。2023 年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology , ESMO ）年度会议上公布了应用纳武利尤单抗+ RELA或纳武利尤单抗单 药对晚期未经治疗的黑色素瘤患者进行生物标志物分析结果 （RELATIVITY-047研究该研究通过流式细胞术对563例患者（280 例来自纳武利尤单抗+ RELA组，283例来自纳武利尤单抗组）的外周血 单个核细胞进行了评估，结果发现：纳武利尤单抗+ RELA组外周血中多 种CD4+ T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞和自然杀伤 细胞(主要是LAG-3 )群扩增比纳武利尤单抗单药组更显著，肿瘤微环境 因素的基线肿瘤组织分析表明较低的CD8+T淋巴细胞水平可能与纳武利 尤单抗+RELA相对于纳武利尤单抗的PFS获益增加17。 RELATIVITY-047试验支持在晚期黑色素瘤中使用纳武利尤单抗+ RELA , 但还需要进一步的研究阐明RELA的作用机制，从而更好地指导后续的研 究和临床实践。2.2 SHFM 701联合替莫嗖胺IClS对亚洲晚期黑色素瘤的疗效有限，包括替莫嗖胺在内的化疗仍是一个 重要的选择。SHR-1701是一种双功能融合蛋白,由抗PD-Ll的单抗组成, 融合到转化生长因子-2 (transforming growth factor-2 , TGF-)的 细胞外结构域。2023年ESMO年度会议上报道了一项探索SHR-1701联 合替莫嗖胺治疗晚期黑色素瘤的安全性和有效性的II期临床试验，截至 2023年3月31日共入组21例晚期黑色素瘤患者，其中16例疗效可评 价患者中7例达部分缓解，6例达疾病稳定，客观缓解率(ObjeetiVe response rate , ORR )和疾病控制率分别为43.8%和81.3% ;在不良反 应方面,21例受试者中3级治疗相关不良事件发生率为14.3% ,未发生4 级治疗相关不良反应口8。因此可见SHR-1701联合替莫嗖胺在晚期黑色 素瘤患者中显示出较好的抗肿瘤活性，且具有较好的耐受性。2.3 BRAF V600突变患者的靶向治疗与免疫治疗序贯探索对于不可切除的BRAF V600突变患者，BRAF/MEK双靶向药物抑制方案 （达拉非尼+曲美替尼,D + T）是一线推荐方案，但是其有效性仅限于携 带BRAF V600突变的约50%的患者，治疗的耐药性和疗效的持久性是其 限制因素19o对于这