2024胆道恶性肿瘤的精准诊疗.docx

2024胆道恶性肿瘤的精准诊疗胆道恶性肿瘤(BTC泡括肝内胆管癌(iCCA 肝门周围胆管癌(pCCA )、 肝外胆管癌(eCCA )和胆囊癌(GBC),约占消化道恶性肿瘤3% 1 0BTC早期即可发生肿瘤转移预后差目BTC发病率和死亡率呈上升趋势， 主要是由于iCCA的发病率在过去30年内有所上升2 - 3 O原发性硬化 性胆管炎、先天性胆管扩张症、肝胆管结石和肝吸虫病等是诱发胆管癌的 危险因素4 0手术是目前BTC唯一可能治愈的方法，但大多数患者在诊断时处于晚期, 失去手术机会，因此系统治疗成为晚期BTC最主要的治疗手段5 o现阶段，化疗仍是晚期BTC系统治疗的基础，但随着精准治疗理念的发展 和基因检测技术的进步，更多BTC的治疗靶点被发现，为BTC治疗领域 带来新的突破。BTC的诊断BTC常见的症状有黄疸、腹痛、恶心、呕吐、上腹部包块等。血清癌胚抗 原和糖类抗原19 - 9在BTC的诊断、疗效和转移复发监测方面有重要的 作用，常与腹部超声相结合，用于高危人群的筛查与随访6 0超声、磁共振胰胆管成像、CTx MRl及PET/CT是诊断BTC的重要手段， 术前的影像学分期常依赖于腹部增强CT或增强MRIo但病理组织学和/ 或细胞学检查仍是确诊BTC的唯一依据和金标准。对于影像学上高度怀疑BTC且认为不可切除时,需要通过经皮肝穿刺活检、 胆道镜活检、内镜逆行胰胆管造影下胆道细胞刷检获得标本进行病理确诊。 同时，若可获得足够的组织进行基因检测，可用于指导系统治疗药物的选 择，达到精准诊疗的目的。此外，液体活检技术通过对患者体液中的生物分子如循环肿瘤DNA、循 环游离DNA进行分子分析,对个体化治疗及预后具有一定价值7 - 8 O当前常见的基因检测方法有数字聚合酶链式反应（d - PCR X荧光原位杂 交（FISH ）和下一代测序技术（NGSh d-PCR为三代PCR ,是将稀释 后的样本DNA分别放入扩增槽进行扩增，适用于含有大量正常细胞而只 有少量突变细胞的样本，具有高水平的敏感性和特异性，且价格相对便宜。FISH利用特异分子探针和荧光标志物,对被检样本进行定性、定量或相对 定位分析，既能检测DNA ,也可检测RNA ,实验周期短且特异性良好， 但无法检测到实体肿瘤中发生的大多数突变类型。目前基于NGS主要有3 类检测方案目标疾病类捕获测序、全外显子测序、全基因组测序。基于DNA的NGS可以检测任何类型的基因组改变，包括单核苗酸变异、 插入缺失、重排、扩增等，在肿瘤精准治疗时代，高度选择性的单基因检 测常不作为首选考虑，靶向NGS组合在常规诊断中得到应用，具有更高 的灵敏度、更快的检测时间和更低的成本等优势9 o常见靶向基因及其靶向药物1、成纤维细胞生长因子受体（FGFR ）基因FGFR家族包括4种受体酪氨酸激酶，FGFR1FGFR4结构类似，参与了 包括血管生成、分化、发育、生存、组织修复和增殖在内的关键细胞功能 10-11 o在实体瘤中，FGFR突变率为7.1% ,其中大多数是基因扩增（66% ）,其 次是基因突变（26% ）和基因重排（8% ） 10 O在iCCA中也发现多种 FGFR2相关基因改变,包括突变、扩增和基因融合/重排,发生率为15% 20% 12-13 oPemigatinib和Infigratinib是两个最常见的FGFR2抑制剂，研究14 -15俵明二者具有可观的疗效及可控的不良反应,分别于2020年、2021 年被美国食品药品监督管理局（FDA ）J比准作为晚期BTC患者的二线治疗， 且 Pemigatinib 的客观缓解率 ORR Y尤于 Infigratinib（ 35.5% vs 23.1% ）o 此外，有研究16 - 17 表明 Erdafitinibs Futibatinib 等 FGFR 抑制剂 在小样本胆道癌中展示出更优秀的疗效，有望在不久的将来获得更高等级 的证据支持。FGFR抑制剂在晚期BTC一线治疗中的疗效以及耐药机制的 研究将是未来研究的热点。2、异柠檬酸脱氢酶I(IDHl)基因IDH有4类亚型，分别为IDH1IDH4 ,可催化异柠檬酸氧化脱竣生成 -酶戊二酸( - KG ), - KG可作为多种酶的共底物18 OIDH突变导 致IDH异常产生高水平的肿瘤代谢产物羟戊二酸R对映体(R )-2HG , 可竞争性地调节表观遗传学、DNA修复、代谢和其他过程19OIDH1和IDH2是人类癌症中最常见的突变代谢基因，这些突变绝大多数 发生在IDH1 (R132)和IDH2 ( Q140和Rl 72 )的氨基酸残基上,其突 变常出现在包括低级别胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤和胆管癌在内 的多种恶性肿瘤中20 o在iCCA中IDH突变尤为常见目欧美人群突变率显著高于亚洲人群21 o 此外，药物抑制IDH突变可以延缓iCCA的进展，进一步表明该致癌基因 在肿瘤发生机制中的作用21 0 ClaHDHy试验20 是首个IDHl抑制 剂的多中心、随机、In期临床研究，研究结果显示IVOSidenib可提高BTC患者1.3个月无进展生存取PFS), 常见不良反应包括恶心、腹泻、疲劳、咳嗽、腹痛、食欲下降、腹水、呕 吐、贫血和便秘。目前该药已被FDA批准用于BTC的二线治疗。鉴于IDH 突变在亚洲人群中并不常见，且PFS提高仅1.3个月，虽然已获批二线适 应证，但在亚洲人群的应用前景并不乐观。3、人表皮生长因子受体2 ( HER2 )基因HER2是表皮生长因子受体家族的一种蛋白酪氨酸激酶，已明确为非小细 胞肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌和结直肠癌的重要治疗靶点22 o包括 BTC在内的含有HER2过表达的实体瘤和/或编码HER2( ERBB2 )基因扩 增突变的患者中正在积极探索HER2靶向治疗的疗效。5%15%的BTC 患者可发现HER2扩增和突变120Neratinib是一种不可逆的泛HER 口服酪氨酸激酶抑制剂，在HER2突变 肿瘤中具有活性23 0 SUMMIT是一项单臂、期、"篮式"研究24, 纳入11例胆管癌、10例GBC、4例壶腹癌，接受Neratinib治疗的ORR 为12% ,临床获益率为20% ,中位PFS为2,8个月，中位总生存期(OS ) 为5.4个月，常见的治疗相关不良反应是腹泻(56% )和呕吐(48%); 腹泻是最常见的3级事件(24% XMyPathway是一项非随机、a期、多队列"篮式"研究25 ,纳入39 例既往接受过治疗的转移性胆管癌伴HER2扩增、HERO过表达或两者兼 有的患者，使用Trastuzumab+Pertuzumab双重HER2阻断靶向治疗方 案QRR为23% ,最常见的治疗相关不良反应是转氨酶水平升高（5例）， 未出现与治疗相关的严重不良事件、与治疗相关的4级事件或死亡。抗体-药物偶联物是一类靶向癌症疗法，通过化学接头将单克隆抗体与细胞毒 性有效载荷相结合，已被批准用于治疗多种癌症类型，并且正在进行新型 构建体的广泛临床开发26 o曲妥珠单抗Deruxtecan （ DS8201 ）是一种由抗HER2抗体、可切割 的三肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成的抗体-药物偶联物。在HERB 试验27 中，22例HER2阳性的BTC患者,ORR为36.4% ,疾病控制 率（DCR）为81.8%,中位PFS为4.4个月，中位OS为7.1个月，该联 合治疗方案具有较好的疗效及较低的不良反应发生率。HER2靶向药物在非小细胞肺癌、乳腺癌和胃癌等疾病中已被确立为标准 治疗方案,BTC中虽然有一定比例的HER2扩增和突变，但HER2靶向单 药治疗作用有限，目前的研究表明HER2双靶向治疗及HER2的抗体-药 物偶联物显示出更有希望的结果。4、BRAF基因BRAF基因编码细胞质丝氨/苏氨酸激酶,构成MAPK/ERK信号传导的 三层激酶级联反应，是研究最充分的致癌信号通路之一，信号级联的分层 组成包括MAPKKK （例如BRAF MAPKK （例如MEK）和MAPK （例 如 ERK12）28oBTC中BRAF突变率为5%7% ,最常见的突变之一是BRAF V600E z BRAF突变导致MAPK通路激活 促使肿瘤的发生29 o RoAR研究29 是一项Dalafenib （ BRAF激酶抑制剂）联合Trimetinib （ MEK抑制剂） 的口期、单臂研究，其中纳入43例BTC,研究者评估的ORR为51% , 独立评审委员会评估的ORR为47% ,安全性可控。该研究显示BRAF和 MEK抑制剂联合可获得高达51 %的客观缓解，是BTC靶向治疗的又一重 大突破。FDA最近批准Dalafenib联合Trimetinib方案用于治疗BRAF V600E突 变的不可切除或转移性实体瘤。但鉴于较低的检出率，其获益群体较为有 限。免疫检查点抑制剂（ICI）肿瘤细胞中的免疫检查点通过多种途径抑制T淋巴细胞活化以发挥抗肿瘤 作用30 0靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、程序性细胞死亡1 （ PD -1 ）与配体PD -L1和PD -L2相互作用的ICI已被FDA批准用于恶性 肿瘤31 0在晚期黑色素瘤中，近50%的患者可以实现肿瘤消退和长期持久的癌症控制32 O我国BTC患者中PD -L1阳性率约为35% ,其表达水平与胆管 癌的分期和预后密切相关33 o在两项PD - L1阳性BTC患者的PembrOliZUmab单药治疗研究34 中， ORR分别为5.8%s 13.0% ,中位OS分别为7.4个月、5.7个月，中位 PFS分别为2.0个月、1.8个月。因此，即使是在PD -L1 B日性的BTC患者中，Pembrolizumab单药疗效 仍然有限。Kim等35 发表的一项关于Nivolumab的多中心、II期研 究结果显示，0RR为11% , DCR为50% ,意向性治疗人群的中位PFS 为 3.68个月，中位OS为 14.28个月。NiVOIUmab相对于PembroliZUmab 显示出较好的耐受性和疗效,但仍需进一步研究证实。靶向治疗联合化疗目前，将新型靶向药物与传统化疗药物联用的相关研究取得了一定的进展。 在KCSG -HBI9 - 14试验36 中，纳入了 34例吉西他滨联合顺粕化 疗方案治疗失败的HER2阳性BTC患者，使用奥沙利钳联合曲妥珠单抗（HER2 抗体），ORR 为 46.3% , DCR 为 79.4% ,中位 PFS 为 5.1 个月， 中位OS为10.7个月。最常见的与治疗相关的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少痼19例13级贫血（5例）和3级周围感觉神经病变（4例疗效结果较为理想, 且药物不良反应可控，但缺乏更高级别证据支持。免疫治疗联合化疗由于BTC的高度异质性,且缺乏肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性等免疫生 物标志物，单纯应用免疫疗法疗效不满意,因此免疫治疗与化疗药物的联 合使用引起广泛关注。TOPAZ-1研究37 评估了度伐利尤单抗+吉西他滨+顺治对比安慰剂 +吉西他滨+顺的的安全性和有效性，纳入685例进展期胆道肿瘤患者， 研究显示度伐利尤单抗组OS、PFSx ORR较安慰剂组均有明显改善，且 无额外的毒副作用。因此，2022年中国临床肿瘤学会BTC指南38 将度伐利尤单抗+吉西 他滨+顺始作为晚期胆道肿瘤一线化疗推荐的4个标准治疗方案之一。KEYNOTE - 966研究39 对比帕博利珠单抗+吉西他滨+顺祐与帕博利 珠单抗单药的疗效，结果显示联合组中位OS为12.7个月，单药组中位 OS为10,9个月。因此，此方案可以作为转移或不可切除的BTC的新的治