2024慢性病毒性肝炎用药如何避免肾功能损害.docx
2024慢性病毒性肝炎用药如何避免肾功能损害由于多年积淀的原因，目前我国的慢性肝病主要以病毒性肝炎，尤其是 HBV和HCV两种病毒感染引起的慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎 (CHC)及其相关的肝硬化、肝癌为主。虽然科技水平的进步使得HCV感染已经有了直接抗病毒药物(DAA)快速 根治，HBV也有了长效干扰素和核苗(酸)类似物(NAS)两类药物使CHB 达到临床治愈或长期稳定。但囿于目前的慢性病毒性肝炎(CHB、CHC)病 友多数年龄较大、合并症及伴随疾病偏多,潜存或合并肾脏功能减退几率 明显高于一般人群，尤其是CHB的长期用药者。即便未经抗病毒治疗者，感染病毒后亦有较大风险进展至慢性肾脏疾病 (CKD),已经服药治疗者更是与慢性肾脏损害、骨质疏松或骨折的发生密 切相关。因此，慢性肝病人群用药期间的肾毒性问题宜倍加重视。1、CHB伴有肾功能减退时的用药慢性HBV感染本身会增加慢性肾脏疾病的发生风险，如可引起乙肝相关 性肾炎，而由于NAs主要经肾排泄,长期治疗多种NAs均会导致肾功能 的下降。对已合并肾损伤或潜存相应风险因素的人而言，更宜慎重。一般认为,已有肾功能减退的CHB不宜应用干扰素类药物;口服NAs者, 应用阿德福韦酯(ADV)、替诺福韦(TDF)、恩替卡韦(ETV)需特别注意，替 比夫定、拉米夫定、丙酚替诺福韦(TAF)则较为安全。临床上拟使用NAs 前尤其是ADV、TDF应进行肾功能的基线评估计算肾小球滤过率(eGFR)。新近的研究发现，即使ETVs TDFs TAF三种一线NAs ,对肾脏的安全性 亦存有不同结果。如有报道TDF和ETV的耐受性普遍良好，常见不良事 件相似,治疗48周后,TDF组有19.4%的患者肾小球滤过率(eGFR) < 60 ml/分,ETV组为15.6% ,亦无显著差异。TAF具有强效、靶向肝的特点,其血浆稳定性高,潜在副作用的可能性小， 从而可减少肾脏不良事件的发生。来自In期临床试验的数据表明，与TDF 相比，TAF导致eGFR和骨密度的降低更少。国外有研究表明，TAF显著 提高了病毒清除能力，而对肾功能无负面影响。也有研究发现，存在肾脏合并症者在TDF治疗期间肾功能严重恶化，改用 TAF后继续恶化，但程度大为减轻。在eGFR> 50ml分的患者中，长期 使用TDF发生的肾脏指标的不良变化在改用TAF时很大程度上可逆。尽 管目前普遍认为TAF比TDF更安全，但在一项荟萃分析发现，虽然TDF 组eGFR降低更多，但TDF和TAF在升高血肌酊水平(SCr)方面无差异。鉴于TAF临床使用时间短，病例数也低于ETV和TDF ,且在真实世界的 临床实践中，由于患者没有像临床试验一样按照严格的纳入和排除标准进 行筛选，且可能存在其它合并症，故TAF的长远疗效和安全性仍有待进一 步验证。对已有潜存肾功能不佳者采用TAF按照说明书要求服用，并追踪 检测评估肾功能情况。NAs用药前即应检测SCr、计算肌酎清除率(CCr)和估算eGFR ,若CCr 或eGFR<50ml/分，则应调整NAs剂量，每间隔36个月对肾功能指标 进行复查。对失代偿期肝病、肝硬化、CCr<60 ml/分或同时合并高血压、 蛋白尿、糖尿病、活动性肾小球肾炎、实体器官移植等情况者，需特别重 视肾脏损害的风险评估。ADV和TDF在抑制HBVDNA聚合酶的同时，通过肾小球滤过以原形从 肾小管主动分泌排出体外，易于在近端肾小管上皮细胞内蓄积，抑制肾脏 线粒体内DNA聚合酶Y ,从而产生肾毒性，导致肾功能下降和损害。ADV连续使用45年，3%的患者出现肾毒性。在多达20%患者中可观 察到TDF引起的轻度和亚临床型近端小管功能障碍。ADV和TDF还可导 致FanCe)ni综合征、肾功能不全、低磷性骨病和骨密度下降等。根据指南推荐，对存在或伴有肾功能损伤的高风险者，初治时优选TAF或 ETV ;TDF经治者应换用前二者之一,先前暴露于NAs的患者如应用ADV 者应优改TAF或艾米替诺福韦(TM F)。2、CHC伴有肾功能减退时的用药HCV感染极易影响肾脏,导致肾脏产生病变。一方面免疫介导的组织损伤, 如HCV感染可诱发II型混合冷球蛋白血症相关的膜增生性肾小球肾炎； 其次，病毒对肾脏组织的直接影响，如HCV可直接感染肾小球毛细血管 内皮细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞等。另外，自身合并高血压、糖尿病或肾毒性药物使用史等亦可参与罹病。HCV 感染加快肾脏疾病的病程进展，主要引起3种不同形式的肾脏病变，混合 性冷球蛋白血症（冷球蛋白血症性肾病）、膜增殖性肾小球肾炎和膜性肾病。近年国外的一项荟萃分析表明，HCV感染罹患CKD的风险比未感染者高 出23%54%发生ESRD的风险是正常人的5倍被认为是CKD及ESRD 的独立危险因素。虽多数ESRD者感染HCV后无不适感，但慢性HCV感 染在ESRDs频繁血液透析及肾移植受者中发生率均较高。CKD在我国的流行率高达10.8% ,由于此期免疫功能低下，易受病毒等 病原体感染，且预后不良，晚期常发展为ESRD ,需长期透析治疗，尽管 随着血液制品安全性越来越高、透析操作愈加规范及抗病毒药物的使用越 来越合理，ESRDs频繁血液透析及肾移植受者HCV感染率较既往已经下 降，但仍高于普通人群。据一项对血透的CKD调查显示，CHC的患病率高达8.7% ,而健康人群仅为04%2.0%。肾移植作为合并HCV感染的ESRD重要治疗手段，接 受移植者HCV的阳性率可达6.8%o CHC合并CKD可加速疾病的进程, 形成不良预后，严重影响患者生存质量。CKD伴有HCV感染在选择治疗方案时，需充分评估患者病情、肝肾功能 状态、HCV基因型及基线耐药等情况，由专业肝病医师制定抗个体化的治 疗药物，并定期监测随诊。肾功能不佳者若合并高血压、糖尿病、冠心病、 脑血管病、高脂血症等基础疾病，应用相应药物时，其中有些可能会与治 疗丙肝的DAA发生不良的相互作用，需在治疗前予以充分评估和调整。对需行血液透析的慢性肾衰竭及肾移木静的CHC ,于抗病毒全程均 需监测，评估疗效、副反应等，必要时需检测抗排异药的药物浓度，及时 调整药物剂量。我国2019版慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断及治疗的专家共识 推荐，索磷布韦仅可用于eGFR30ml/分的患者。对于终末期肾病者,应 选不含利巴韦林的治疗方案。肾移植者需注意部分DAA与免疫抑制剂存 在药物相互作用，需要进行药物的相互作用管理。索磷布韦方案与免疫抑 制剂（环抱素A、他克莫司、麦考酚酯）的药物间相互作用相对较小。推荐有肾小球疾病证据的HCV感染患者，肾功能稳定后可初始使用DAA 治疗；对肾病综合征或肾功能迅速减退者，除给予DAA治疗外，可联合 其他免疫抑制剂治疗；注意监测DAA治疗后持续病毒学应答、肾功能、 蛋白尿以及抗病毒治疗的不良反应。估计eGFR>30ml/分的慢性肾病合并 HCV感染者，治疗同一般人群如索非布韦/维帕他韦、索非布韦/雷迪帕韦 治疗812周。索非布韦经肾脏消除，eGFR<3Oml/分者，具肾毒性风险，不建议使用标 准剂量的索非布韦(400 mgd)o其它非索非布韦DAA联合治疗方案，包 括格拉瑞韦-依巴司韦和帕利瑞韦-利托那韦-奥比他韦-达塞他韦，多数经 粪便排泄，无明显肾毒性。3、慢性肝病肾功能减退合并基础疾病的用药罹患慢性肝病治疗期间或康复之后，出现肾功能减退，需要应用其它药物 时，为尽可能地避免二次伤害，首选要评估肾功能、了解目前所处的病理 生理状况,严格把控适应证和禁忌证；慎用或忌用可能有潜在肾毒性的药 物。治疗用药尽可能简单、明晰；不使用作用含糊、效果不明确的中草(成)药； 除危及生命的紧急情况外，用药自小剂量起始，逐渐递增，一般初始剂量 在正常成人1/2左右根据肾功能调整剂量和时间间隔密切监测肾功能， 及时评估疗效和不良反应。
