抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识（2024）要点.docx

抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识（2024 ）要点【摘要】贝达喽咻、德拉马尼、氯法齐明及氟喽诺酮类药物（如左氧氟 沙星、莫西沙星，对于提高耐多药和广泛耐药结核病的治疗成功率至关重 要。然而,这些药物可能导致心电图的QTC间期延长若不及时发现和处理, 严重者可危及患者生命。因此，临床医师需要采取积极措施进行预防、监 测和妥善处理。本共识旨在解决抗结核药物引发的QTc间期延长的临床监 测和管理问题。依托公开发表的研究数据以及参与专家的应用经验经过深 入的讨论，形成了关于抗结核药物导致的QTc间期延长的临床监测和管理 的专业建议。希望本共识能够指导医生及时和规范地预防、发现、处理抗 结核治疗过程中可能出现的QTc间期延长的不良反应。贝达唾琳、德拉马尼、氯法齐明及氟唾诺酮类药物，如莫西沙星和左氧氟 沙星等对于提高耐药结核病的全球治愈率至关重要。然而，这些药物均有 可能导致心电图的QTc间期延长，如果不及时处理，可能会导致出现威胁 患者生命的心律失常，需要临床医师予以关注。目前，我国尚无相应的指 导性文件。第一部分QTc间期延长的意义及危险因素一、QTC间期基本概念ECG是利用心电图机从体表记录心脏每一心动周期所产生电活动变化的 曲线图形。QT间期是Q波的起点到T波终点之间的间隔，QT间期反映 心室除极与复极过程的总时间，或是心肌在两次跳动之间重新充电所需的 时间，通常用秒或者毫秒来测量。WHO建议对使用影响QT间期药物的 患者采用心电图来监测QT间期,并建议优先选择TrideriCia校正;沃QTc) 对QT间期进行校正。目前，大多数心电图机可使用校正公式自动生成QT 值和QTc值，建议用由Tridericia公式生成QTc的心电图机。二、QTC间期正常值QTc间期正常值为男性450ms ,女性470ms.三、QTC间期延长的临床意义当QTc间期延长时，意味着心肌需要比正常情况下更长的时间来除极与复 极，QTc间期延长意味着一个人发生心律失常的风险增加。四、导致QTC间期延长的影响因素1 .先天性QTC间期延长因素：2 .获得性QTC间期延长因素：药物、心脏疾病或代谢异常等因素可引起 离子通道功能异常而导致QTc间期延长，称为获得性QTc间期延长因素（表1 %获得性QTc间期延长在医疗实践中比先天性原因更常见，经常 存在多个危险因素引起QTc间期延长或心脏事件。危险因素越多，QTc间 期延长导致心律失常的风险越高。推荐意见：推荐在治疗前、方案制定时，分别对以上先天性和获得性QTC 间期延长的所有危险因素进行系统收集和汇总，对于同时存在多个影响 QTc间期延长危险因素的患者，或者需同时使用导致QTc间期延长的抗结 核药物和其他可引起QTc间期延长的药物时，需密切关注QTc间期延长 加重的问题（证据等级IAI第二部分 导致QTC间期延长的抗结核药物一、氟唾诺酮类药物推荐意见：当耐药结核病或敏感结核病需要使用氟唾诺酶类药物时，对 于需同时联合使用其他影响QTc间期的药物的患者，推荐优先选择左氧氟 沙星。（证据等级IA）二、氯法齐明推荐意见：耐药结核病尤其是短程耐药方案均推荐使用氯法齐明，在合 并使用其他影响QTc间期药物的方案中，需控制氯法齐明的用量。（证据等级2A）三、贝达噬咻推荐意见：耐药结核病，尤其是采用短程耐药方案治疗均优先推荐贝达 唾琳，尽量不将贝达唾琳与其他可能影响QTC间期的药物同时使用，如需 使用则需控制其他药物用量并严密监测ECG和电解质。（证据等级IA）四、德拉马尼推荐意见：使用德拉马尼期间，需监测ECG、血清电解质、白蛋白水平、 经权衡获益和风险后，如需同时使用贝达唾琳和德拉马尼，需严密监测 ECG和心肌酶等指标、如德拉马尼与氟唾诺朗类药物联合使用时，尽量不推荐使用莫西沙星，且需增加ECG的监测频率。（证据等级IA ）五、可间接导致QTc间期延长的其他抗结核药物推荐意见：乙硫异烟胺,丙硫异烟胺和对氨基水杨酸同时使用需监测甲状腺功能和ECGo （证据等级1B ）第三部分 使用可导致QTC间期延长的抗结核药物的结核病患者治疗管理策略大多数QTc间期延长（主要风险指标）的患者可无临床症状,仅在ECG上表 现出来。在多项研究中TdP的风险可能与使用特定药物无关，但与患者同 时合并危险因素的累积数量有关。一、治疗前筛查1 .全面记录临床病史：2 .基线补充检查：进行基线ECG检查，以识别先天性长QT间期综合征 或其他QTc间期延长的原因。3 .血液检查：电解质（包括钾、钙和镁）、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸 氨基转移酶、肌酊、全血细胞计数、Hw检测、甲状腺功能和促甲状腺激 素检测。根据目前证据，对拟服用可能导致QTc间期延长的抗结核药物的结核病 患者进行基线评估及相应的管理措施见图。（证据等级IA）二、治疗前QTC间期延长的管理1 .治疗前 QTC 间期延长>450ms（男1>470ms（女）而500ms : （1 ）30min内复查ECGz手动计算QTC值；（2 ）判断是否有如下体征/症状， 如心悸、心动过速、头晕、晕厥、胸痛、意识丧失；(3 )根据电解质水平 补充电解质，其中血钾水平应该是最优先需要保证的；如果出现难治性低 血钾，考虑钾和镁的替代治疗；(4)禁止使用贝达噬咻，谨慎使用可导致 QTC间期延长的其他伴随用药，如服用导致QTC间期延长的药物3种，需 考虑选择其他药物替代治疗；(5)管理可能延长QTc间期的其他临床状 况，如营养不良、甲状腺功能减退症等；(6)继续密切监测ECG并咨询 心脏病专家,在存在基线QTc间期延长的情况下,做出使用延长QTC间期药 物的决定前,应平衡因心脏事件与耐药结核病导致的死亡风险,专家组应在 患者知情同意的情况下做出个体化判断。(证据等级1B )2 .治疗前QTc间期延长47OmS : (1 ) 30min后重复检查ECG ; ( 2 ) 根据电解质水平补充电解质，血钾水平应该是最优先需要保证的；如果出现难治性低血钾，需 考虑钾和镁的替代治疗；(3 )停止任何可延长QTC间期的药物，替换为 另一种选择；(4 )管理可能延长QTc间期的其他临床状况，如营养不良、 甲状腺功能减退症等；(4 )继续密切监测ECG并咨询心脏病专家是否存 在潜在先天性长QTc间期综合征的风险。在存在基线QTC间期延长的情 况下，做出使用延长QTc间期药物的决定前，应平衡因心脏事件与耐药 结核病导致的死亡风险，专家组应在患者知情同意的情况下做出个体化判 断。(证据等级1B )三、治疗开始后的监测和随访1 .临床评估（所有患者每次访视均需进行）2 .补充检查：四、治疗期间QTC间期延长的管理（表3）1 .正常QTC间期的管理：治疗期间，男性QTC间期男性450ms,女性 470ms为正常，继续采用原方案治疗，使用贝达唾琳和/或德拉马尼的患 者，或使用3种延长QTc间期的药物，或具有3种种危险因素的患者应在 开始治疗后至少2、4、8、16、20和24周进行ECG监测，贝达喋琳和/ 或德拉马尼停用后可考虑每3个月监测一次ECGo2 .男性QTC间期轻度延长的管理：男性患者QTc间期在450 469之间 或较基线增幅30ms视为轻度延长，继续采用原方案治疗，使用贝达唾 琳和/或德拉马尼的患者，或使用3种延长QTc间期的药物，或具有3种 危险因素的患者应在开始治疗后至少2、4、8、16、20和24周进行ECG 监测，6个月治疗期延长的患者仍需每月监测ECG "吏用贝达唾琳和/或 德拉马尼停用后可考虑每3个月监测一次ECGo3 . QTc间期中度延长的管理：QTc间期在470 499ms或 30msSPan较基线增幅60ms视为中度延长；处理如下：（1 ）若无 心脏临床症状，胸痛、心悸、眩晕、晕厥，则继续采用原方案治疗。1周 后重复监测ECG ;（2）若出现胸痛、心悸、眩晕、晕厥等临床症状,则中 止潜在可引起QTc间期延长的药物治疗。1周内重复监测ECG ;同时排除 其他延长QTC间期的影响因素，药物、电解质紊乱、甲状腺功能降低，并 给予适当的处理措施。4 . QTc间期重度延长的管理：QTC间期 500ms或较基线增幅60ms视 为重度延长,处理如下：（1 ）考虑到QTc间期的日常变化，30min后重 复ECG检查，注意排除不同导联检测影响。（2 ）如果持续延长，建议密 切观察；如果出现胸痛、心悸、眩晕、晕厥等临床症状，建议住院治疗, 并暂停所有延长QTc间期的药物，直至QTc间期恢复正常。如患者无任 何临床症状，再次启用延长QTc间期的药物应从辅助药物和半衰期最短的 抗结核药物开始，这些药物半衰期分别为：左氧氟沙星半衰期4 6h,莫西 沙星血浆半衰期911 h,氯法齐明单次给药半衰期10ds连续给药后半衰 期至少70d以上，德拉马尼半衰期38h ,贝达唾琳半衰期4 5个月。根 据患者情况谨慎评估是否停用抗逆转录病毒药物。（3 ）申请心内科会诊, 同时检查血钾、钙和镁水平，肝肾功能，甲状腺功能，检查可能增加QTc 间期的所有其他药物和可能的临床情况。（4）如果有症状，包括胸闷、心 悸、心律失常或晕厥等，密切监测并获得进一步的生命支持；如果确定为 尖端扭转型室性心动过速（TdP ）,需监测血清镁，必要时应输注镁离子, 必要时使用定相起搏器和除颤仪。（5 ） 48h后重复监测ECG ,若QTC间 期下降，则改为每天、数天或每周监测ECGo （ 6 ）如果可能，考虑使用替 代药物进行耐药结核病的治疗，并与患者和心内科专家共同做出风险收益 决定，并获得患者知情同意，治疗期间应密切监测患者ECG0当QTc间 期47OmS ,如使用莫西沙星，则停用，采用左氧氟沙星替代莫西沙星治 疗（如果药物敏感性试验结果提示对左氧氟沙星敏感）,依次重启左氧氟沙星、 氯法齐明、德拉马尼治疗，永久停用贝达喽琳治疗，期间监测ECG ;若2 周内QTC间期依然47OmS ,则应再次咨询心内科专家，并请专家组评估 患者获益及风险，酌情调整抗结核治疗方案。在使用高剂量莫西沙星期间 出现QTC间期延长的情况下，参照如上措施，并考虑采用莫西沙星替代药 物。推荐意见：制定方案中包含影响QTC间期药物的方案前需系统评估各种 因素叠加后的风险,治疗过程中应按照由密到疏的监测密度随访ECG和电 解质，对于出现心脏症状或ECG显示QTc间期延长者，经专家针对严重 程度和与药物相关性讨论后决定方案的调整，如对可能影响QTC间期药物 的继续使用、减量、停药、再次使用等。（证据等级1B）第四部分总结QTc间期延长与TdP或心源性猝死之间的关系复杂且不明确。在耐药结核 病患者中使用延长QTc间期的药物很常见，应该引起临床医生的关注。建 议对使用可致心脏QTc间期延长药物的患者，特别是含新药贝达唾琳和德 拉马尼，以及使用3种延长QTc间期的药物，或具有3种危险因素的患者 进行严格的ECG监测。耐药结核病患者很少报告严重的药物相关心脏不良 事件，并且主要与其他相关危险因素有关，多种危险因素并存在心律失常 的发展中可能比单独使用QTc间期延长药物更需要关注。