临床脓毒症亚型的治疗时间和死亡率.docx

临床脓毒症亚型的治疗时间和死亡率摘要背景脓毒症是常见的、致命和异质性的一类疾病。先前对纽 约州脓毒症和脓毒症休克患者的分析显示，及时的抗生素使 用和捆绑护理完成之间存在风险调整相关性，但与静脉推注 液体无关，与院内死亡率降低有关。然而，目前尚不清楚临 床上可识别的脓毒症亚型是否改变了这些关联。方法对2015年1月1日至2016年12月31日在纽约州卫生 部队列研究的脓毒症和脓毒症休克患者的二次分析。采用急 诊CAre分型(SENECA)方法将患者分为临床脓毒症亚型 (a、B、Y、3型)。暴露变量包括3小时脓毒症集束完 成的时间、抗生素使用和静脉注射输液完成。然后，逻辑回 归模型评估了暴露、临床脓毒症亚型和院内死亡率之间的相 互作用。结果来自155家医院的55,169名住院患者(34% ,30% B, 19% Y ,17% )。a亚型的住院死亡率最低(N=I905,10%), 亚型的住院死亡率最高(N=3776,41%)。完成3小时的集 束化治疗(aOR, 1.04 95%CI, 1.02 - 1.05)和抗生素启动治 疗后每1小时(aOR, 1.03 95%CI, 1.02- 1.04)与风险调整 后的住院死亡率增加相关。不同亚型之间的关联也有所不同 (p-interactions<0.05)。例如，与 亚型(aOR, 1.02 95%CI, 0.99 L04)相比， 亚型(aOR, 1.0795%CI, 1.05 - 1,10) 中3小时束完成时间的结果相关性更大。静脉推注液体的时间与风险调整后的院内死亡率无关(aOR, 0.99 95%CI,0.97 - 1.01),并且在亚型之间没有差异(p-interactions=0.41)结论及时完成3小时脓毒症束治疗和开始抗生素治疗与风 险调整后的院内死亡率降低相关，这种关联因临床可识别的 脓毒症亚型而改变。关键词脓毒症，亚型，精准医疗，抗生素介绍脓毒症是一种宿主对感染的反应失调，会导致危及生命 的器官功能障碍，每年造成全球数百万人死亡。宿主、病原 体和宿主对感染的反应都导致了广泛的综合征异质性，对精 确治疗的发展提出了挑战。目前国际临床指南的主要内容包括及时识别脓毒症、测 定血清乳酸、收集外周血培养、使用适当的抗生素以及持续 血流动力学支持的液体复苏。从广义上讲，这种治疗组合可 以改善脓毒症相关结局，但对其应用存在争议。为了更好地 识别和量化脓毒症的异质性，最近的研究描述了使用多组学 谱、临床数据或基于知识的分类识别的各种临床亚型。迄今 为止，很少有工作评估脓毒症异质性不同领域的捆绑治疗与 结局的关联。为了解决知识差距，我们使用来自纽约州卫生部 (NYSDOH)临床脓毒症数据库的数据来测试临床上可识 别的脓毒症亚型是否改变了全州强制脓毒症紧急护理期间 及时脓毒症治疗与结果之间的风险调整关联。方法我们对192家医院（2015年1月1日至2016年12月31 日）向NYSDOH报告的社区获得性脓毒症和脓毒性休克患 者进行了二次分析。该研究已获得NYSDc）H机构审查委员 会的批准，并遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE） 指南。脓毒症治疗方案和集束化管理。2013年,NYSDOH开始在全州范围内实施脓毒症协议， 促进严重脓毒症或脓毒症休克的早期识别和治疗（NYCodes, Rules and Regulations 405.4） o 既往研究分析了 2014 年 4 月 1日至2016年6月30日入组的患者。目前的工作包括到2016 年12月31日的患者和最新随访。脓毒症方案要求对所有诊断为社区获得性脓毒症的患 者进行3小时和6小时的治疗，如脓毒症-2。3小时集束治 疗包括三个项目，1）血清乳酸测量，2）抗生素给药前的 血培养收集，3）接受广谱抗生素。记录了随后12小时从 方案启动到束完成的时间。6小时集束治疗需要考虑另外三 个项目，1）在低血压或血清乳酸升高（三4.0mmolL）的 患者中完成初始每公斤体重30mL的静脉推注液体，2）开 始使用血管加压药治疗静脉输液难治性低血压，3）如果初 始乳酸2 4.0mmolL,重复测量血清乳酸。记录了随后6小 时从方案开始到静脉推注完成的时间ho NYSDOH要求在急 诊科就诊后3或6小时内开始的集束项目。数据来源医院特征从NYSDOH管理数据库中提取，并与 NYSDOH脓毒症协议为患者水平数据规定的经过验证的电 子住院报告表格相连。数据表单包括人口统计学数据和由老 年人共病指数确定的共病条件、带有时间日期标记的生理和 实验室特征，以及住院结果。缺失数据采用链方程的多重插 补进行量化。脓毒症队列我们纳入了 3和6小时的NYSDOH脓毒症方案的医院， 排除了每年因脓毒症住院少于50例的医院。为了研究社区获 得性脓毒症，我们纳入了脓毒症-2型严重脓毒症或脓毒症休 克的住院患者。脓毒症-2报告的内部有效性在别处有描述。 我们排除了年龄小于18岁、有临床禁忌症或晚期指示的患者, 拒绝参与脓毒症束的患者，以及进出医院的患者。我们还排 除了当脓毒症方案在急诊科以外开始时的住院治疗，如院前, 或在ED到达后超过6小时。这些病例不在强制护理的范围 内，也可能不代表社区获得性脓毒症。虽然30mLkg的规 定特别适用于低血压或血清乳酸水平三4.0 mmol/L的脓毒 症患者，但我们分析了所有在6小时内完成静脉推注液体的 脓毒症患者。我们排除了脓毒症患者在开始基于体重的静脉 推注液体但未在6小时内完成的住院治疗。变量主要结果为住院死亡率。次要结果是重症监护病房（ICU） 的入院时间和住院时间（天数）。从脓毒症方案开始的时间 到捆绑或捆绑项目完成的时间，记录在NYDOH临床数据库 中。我们评估了三个暴露作为连续变量，即（i） 3上束束完 成的时间（以小时为单位），（ii）抗生素开始，以及在符 合治疗标准的患者中，（iii.）初始基于重量的静脉内液体推 注完成。对于3小时捆绑和抗生素干预，从方案开始到随 后的12小时的起始时间。从方案开始到6小时，记录了完成 初始静脉注射的时间。为了确定临床脓毒症亚型，我们使用 了急诊检查（SENECA）标准。在SENECA子类型方法中提 出的29个变量中，我们使用了 NYSDOH数据集中所有可用 的变量。这些包括连续（即年龄和血清乳酸水平mmolL） 和二分变量（即性别、血带血5%带计数、存在共病条件、 精神状态改变和血小板减少150,OOO个cells/mm3 ）。根 据已发表的SENECA衍生亚型质心计算欧氏距离，然后根据 最小距离将患者识别为型、B型、Y型或6型脓毒症亚型。统计分析我们比较了不同临床脓毒症亚型（a , B, Y , ）的 住院数据。连续数据用标准差的平均值或四分位数范围的中 位数（IQR）表示。分类变量显示为频率和百分比。酌情使 用T检验、K-WalIiS检验和卡方检验比较描述性数据。治疗 时间的范围和变异性以累积比例显示。我们使用随机因素逻辑回归与医院作为随机方差因素 来评估住院死亡率与捆绑或捆绑元素完成时间之间的相关 性。通过交互项评估临床脓毒症亚型对治疗效果的调节程度。 模型生成了具有95%可信区间（95%Cl）的校正优势比（aOR）。 在对所有模型使用分数多项式（p0.05）评估非线性关系后， 将捆绑或捆绑元素完成的时间作为一个线性协变量（图Sl）o 对于每个临床脓毒症亚型，使用经验贝叶斯方法估计了在捆 绑或捆绑项目的时间范围内调整后的住院死亡率风险。所有分析均使用 Stata. vl4.2 （StataCorp） , PRISM9.4.1（GraphPad 软件）和 OmniGraffle 7.19.4 进行。灵敏度分析我们完成了两项敏感性分析。首先，我们计算了 E值, 以了解一个潜在的未测量的混杂因素的大小，以消除因素完 成时间与每个临床脓毒症亚型的整体死亡率之间的关联，以 及各亚型的整体缺陷修饰之间的关联。其次，我们评估了时 间到其他捆绑元素之间的关联，包括到（i）外周血培养收 集和（ii）血清乳酸测量的时间及其对临床脓毒症亚型的影 响修改（或不改变）结果在192家医院住院的107240名患者中，我们包括在155 家医院住院的55169名（51%）成人（平均年龄72岁UQR, 60-83岁；52%男性：66%白人）患有社区获得性脓毒症（图 1） o按临床脓毒症亚型分类时，亚型最常见（N=I8、880、 34%）,其次是 B 亚型（N=I6、381、30%）、Y 亚型（N=I0、 704、19%）和亚型（N=9、204、17%） o比较人口统计学、 共存条件和脓毒症特征时（表1）,与a亚型相比，B亚型 年龄更大，共病条件更大，并且更经常从护理机构入院。 亚型血清乳酸浓度最高（中位数7.0UQR, 5.2-9.6mmolL）, 脓毒性休克比例最高（N=6,326,69%）,最符合ICU的可能 性（N=6,999,76%）。在55169名住院患者中,26766人在方 案开始后6小时内完成了首次静脉注射输液。这些住院患者 的临床脓毒症亚型和特征的分布与整个队列相似。按临床脓毒症亚型治疗的时间脓毒症方案开始后，在12小时内完成每项干预的患者 中，完成3小时捆绑和开始抗生素治疗的中位时间分别为 1.2 (IQR, 0.6-2.2) 和 0.9 (IQR, 0.3-1.8) o 在 6 小时 内完成静脉推注液体的患者中，完成静脉输液的中位时间为 2.5小时(IQR, 1.3-4.1) o完成3小时束的时间在脓毒症 亚型之间没有差异(Q ： 1.2 IQR, 0.6-2.2, B ： 1.2 IQR, 0.5-2.3, Y ： 1.2 IQR, 0.6-2.2, ： 1.3 IQR, 0.6-2.1小 时，P = 0.36) O同样，脓毒症亚型开始抗生素治疗的时间没 有差异( ： 0.9 IQR, 0.3-1.9, B ： 0.9 IQR, 0.3-1.8, Y ： 0.9 IQR, 0.3-1.8, ： 0.8 IQR, 0.2-1.7小时，p=0.079) o 脓毒症亚型的初始静脉推注完成时间有统计学差异，但临床 上没有显著差异( :2.5 IQR,1.3-4.1, B :2.5 IQR, 1.2-4.2, Y :2.5 IQR,1.3-4.1, ：2.4 UQR, R3-3.9小时,p = 0.013;)0初步分析五分之一的脓毒症住院患者未能存活至出院 (N=Il,998,22% ) o住院死亡率最高的是6亚型 (N=4,776,47%)、Y 亚型(N=I,867, N=I,767,17%)和 亚型(N=l,905,10%;表1)。经过回归建模后，完成3小 时束(aOR, 1.04 95%CL 1.02 - 1.05)和开始抗生素治 疗(aOR, 1.03 95%CL 1.02- 1.04)的每一小时时间都 与院内死亡风险增加相关。然而，静脉注射输液完成的每个 小时与住院死亡率的风险无关(aOR, 0.99 95%CL 0.97- 1.01) O在临床脓毒症亚型中，治疗时间和住院死亡率之间的关 联在完成3小时治疗束和开始使用抗生素的时间上显著不同 (p-interaction<0.05； FigS 3、4、附加表 1：表 S2、S3、S7)o 静脉推注液体完成时并非如此（p-interaction=0.41 ；附加文件 1：表S4,附加文件：）.例如，与亚型（aOR, 1.02 95% CI, 0.99- 1.04）相比，亚型完成的每个小时与住院死亡率增 加之间的相关性最大。当比较脓毒症方案启动后6小时至1小时完成3小时包 时，亚型的住院死亡