Brugada波心电机制的新认识.docx

Brugada波心电机制的新认识Brugada波是一种特殊的心电图形，表现为右束支阻滞、 右胸导联ST段抬高和T波倒置“三联征”，可导致心律失 常和心脏性猝死。既往认为BrUgada波与遗传学、电生理学、 神经曙假说等有关。最新研究发现线粒体DNAjRNA突变， 炎症，心肌基质异常可能也参与了 BrUgada波的发生发展。 本文主要从Brugada波的心电机制最新研究进展方面进行综 述。关键词Brugada波；心律失常；电风暴；药物治疗；奎尼丁； 异丙肾上腺素1、Brugada波的概述1.1 BrUgada波的定义及其与BrUgada综合征的关系Brugada波1992年由Brugada兄弟首次提出，它是一种 特殊的心电图形，表现为右束支阻滞、右胸导联ST段抬高 和 T 波倒置"三联征 BrUgada 综合征(BrUgada syndrome,BrS ) 是导致持续室性心律失常，从而引起心脏性猝死(SUdden cardiac death, SCD)的遗传性心脏病之一,而BrUdaga波则 是一种临时性的、可逆转的心电图改变，不需要特殊治疗。 但是Brugada波在某些情况下可能与BrS有关，它可能是BrS 的早期表现或亚临床形式。因此，对于出现BrUgada波的患 者，尤其是有家族史或其他心脏疾病风险因素的患者，应密 切监测并进一步评估其是否存在BrSo BrS的全球流行率为 (220) /10 000,东南亚的患病率最高,为3.7/1 000,其中 泰国的发病率高达17.7/1 OOO,是东南亚国家的地方性疾病。BrS可以发生在任何年龄，典型症状包括心悸、头晕、反复 发作的晕厥、夜间濒死呼吸和SCD,都发生于夜间或白天休 息时，常伴有发热。许多患者在首次诊断过程中常无症状， 是导致40岁以下死亡患者漏诊的一个重要原因，男性患病 率是女性的810倍；4%12%的SCD和20%以上的猝死病 因均为BrS,在有心脏骤停病史的患者中，5年内室性心动 过速（简称室速）或心室颤动（简称室颤）复发的风险约为 50%,男性患者更易发生室速、室颤等恶性心律失常，约20% 的BrS患者会出现室上性心律失常，其中心房颤动最为常见。1.2 心电图表现BnIgada波心电图可分为三种类型：1型心电图，以 VIV3导联ST段内凹抬高三2 mm为特征，合并有负向T 波；2型心电图，以VIV3导联鞍形ST段抬高>2 mm 为特征；3型心电图，表现为1型或2型，但ST段抬高 <2mmo钠通道阻滞剂，如阿义马林、普鲁卡因胺、氟卡尼、 丙叱胺、普罗帕酮和匹西卡尼等药物，在ST段基线抬高未 达诊断标准的情况下，有利于对BrS的诊断。2对Brugada波的传统认识2.1 遗传学病因Brugada波与钠、钾、钙离子通道相关基因的变异有关， 钠电压门控通道亚基5（SCN5A）基因编码钠离子通道a亚 基，被认为是形成BrUgada波的主要遗传因子。在25%30% 的BrS患者中发现SCN5A突变；与BrS表型相关的SCN5A 突变导致其编码的蛋白功能丧失，通过SCN5A突变明确诊 断BrS的概率为ll%28%02.2 电生理学机制2.2.1 去极化理论右心室流出道(right ventricular outflow tract, RVOT) 纤维化和缝隙连接蛋白(Cx43)减少，导致RVOT处兴奋传 导减慢造成除极延迟，从而导致右心室与RVC)T之间形成电 位梯度。RVoT部位的膜电位低于右心室，促使细胞之间兴 奋从右心室传向RVOT,再传向右心室，形成了折返环路， 位于RVOT体表投影的电极(V1V3导联)记录到ST段 抬高。在动作电位末期RVc)T电位高于右心室，促使细胞之 间兴奋从RVoT传向右心室，形成闭环传导方向反转，体表 投影心电图上记录到倒置T波。通过对BrS和电风暴患者进 行心内膜及心外膜标测和消融的电生理学检查发现，RVOT 区域电脉冲传导极其缓慢，支持去极化理论。 Antzelevitch团队研究发现，BrS患者rvot中显示晚 电位和碎裂双电位，对RVOT行心外膜部位射频消融能显著 降低BrS患者心律失常易损性和ST段抬高程度。2.2.2 复极化理论正常情况下，快钠通道的钠离子内流形成内向电流，瞬 时外向钾电流(Ito)的钾离子外流形成的外向电流使电位迅 速下降，从而形成动作电位尖峰波。复极化理论认为，钠离 子内向电流的减少和钾离子外向电流的增加导致了右心室 心外膜相对于心内膜的动作电位切迹的加重，当钠离子内向 电流减少(如SCN5A基因突等)时，外向电流大于内向电 流，内、外膜电位差增大，产生跨壁电压梯度，在心电图上 表现为BrS患者特有的ST段抬高。在1期结束时，某些心 外膜部位发生全复极或无复极，失去其动作电位，导致心外 膜局部复极离散。由于复极离散程度的增加，正常传导的电 激动可进入早复极部位易损期，通过2相折返机制，引起局 部兴奋，促发恶性室性心律失常的发生。在RVOT处有高复 极化梯度和延迟复极化不同电活动同时存在，室性心动过速 和心室颤动的发生与钙或钾电流失衡导致的复极化受损可 能相关；钙离子通道突变，导致钙离子内流减少或缺失与动 作电位时程(action potential duration, APD )恢复曲线的斜 率1,是造成复极化交替出现的原因，与2相折返机制相关。2.3 神经崎假说RVOT及其附近的结构与心脏其他部位相比具有不同的 胚胎起源，因此，RVOT具有不同的生理、解剖和临床特征。 BrS与RVOT及其周围结构胚胎发育期间神经崎细胞的异常 表达有关。心脏神经靖细胞的异常表达将导致连接蛋白的异 常表达，特别是Cx43,从而产生RVoT的去极化延迟和复 极化不均匀。RVOT中不正确的间隙连接通信可能造成心脏 神经崎细胞表达的错误，从而引起组织重构和间隙连接通道 的改变，使RVc)T传导减慢和作用延迟，从而导致BrS的发 生。参与了 BrS发展的复极化和去极化机制并不一定是相互 排斥的，可能还存在协同作用。3、对BrUgada波产生机制假说的新认识3.1 BrS与线粒体DNA突变Brugada波可能与心肌细胞线粒体功能异常有关。研究 显示，BrS患者心肌细胞线粒体功能降低，活性氧过量引起 钠离子通道电流(INa)减少，导致线粒体内三磷酸腺甘(ATP) 水平下降，从而影响心肌细胞的离子通道功能。STOCCHI 等对16例BrS患者进行了线粒体DNA (mtDNA)改变与 BrS的相关性分析，在一例患者中只检测到一种新的同义变 体(C9600T)。研究发现，变异数量最多的4个mtDNA单核 昔酸多态性(SNP： T4216C, A11251G, C15452A, T16126C) 与症状最严重的BrS表型之间存在相关性。BrS患者的 mtDNA替代率很高，但mtDNA的改变并不是该疾病的主要 原因，实际上，BrS与核突变或仍然未知的表观遗传学修饰 相关。mtDNA的改变可能与BrS表型具有相关性，具有特 定 mtDNA 等位基因组合(T4216C、T16126C, A11251G 和 C15452A)和大量mtDNA变异的BrS患者更有可能出现症状 严重的临床表型，这种线粒体遗传条件可能是BrS表型的遗 传调节因子。3.2 BrS与线粒体tRNA突变TAFTI等对伊朗40例患者的6个线粒体tRNA基因(ILE、 Met、Gin、Asn. AIa和TrP)进行了检测，研究tRNA突变 和BrS之间的联系。研究结果表明，tRNA基因的突变可能 会导致呼吸链关键蛋白翻译过程的缺陷，并可能引发BrS。3.3 BrS与炎症、免疫反应的相关性PIERONI等对20例患者行RVOT心内膜活检，结果表 明BrS以RVOT的电解剖和结构异常为特征，病理特征由心 外膜向心内膜呈电位梯度变化；而与心律失常风险增加相关 的遗传性和获得性心肌疾病(包括致心律失常性心肌病和心 肌炎)也有相似的病理和电解剖梯度。这表明心肌炎症与BrS 具有一定的相关性，BrS可能是由心肌炎症引起的。3.4 心肌基质异常右心室心外膜特别是RVOT是BrS主要的致心律失常的 解剖部位；MILES等研究发现，RVc)T中胶原蛋白的比例很 高。Nademanee等指出，BrS患者存在心外膜表面及间质 纤维化和RVOT中因Cx43表达减少导致的纤维化。在BrS 小鼠模型中也发现了左心室和右心室游离壁与年龄相关的 纤维化°SCN5A基因突变的携带者中已经发现了纤维化和传 导延迟，无论是否存在SCN5A突变，所有病例都显示了一 些纤维化的证据,表明纤维化可能与SCN5A基因突变无关。 因此，心肌结构和传导异常是导致BrS的原因。3.5 BrS的遗传学特征3.5.1 钠离子通道突变许多BrS相关基因具有调节钠通道功能的作用。目前研 究已发现编码NaV 1.5钠通道B亚基的三种基因(SCNlB. SCN2B、SCN3B)中的几种致病性变异，可改变(增加或减 少INa)钠通道功能。甘油3磷酸脱氢酶1样蛋白(GPD I-D 中的致病性变异可降低Navl.5的表面膜表达和膜内运输。 RAN鸟喋吟核甘酸释放因子(RANGRF)会抑制Navl.5向 膜内的运输，导致INa减少。肌膜相关蛋白(SLMAP)基因 是一种在T小管和肌浆网中发现的基因，可调节Navl.5通 道的细胞内运输，引起BrS0 plakophilin-2 (PKP2)基因的 致病性变异与BrS有关。PKP2是导致致心律失常性右室心 肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC) 的主要基因。ARVC是一种以心肌纤维脂肪置换为特征的桥 粒疾病，会导致年轻男性的SCD,主要发生在运动期间。在BrS患者中，PKP2表达缺失与INa减少之间存在相关性。 SCNlOA是一种编码神经元钠通道NaVl.8的基因，可以调节 SCN5A的表达和心脏的电功能。SCNlOA基因变异个体与 SCN5A基因变异个体在表型上具有相似性。3.5.2 非编码变体非编码变体存在于顺式调节元件中，包括增强子、启动 子和绝缘子，以及编码或非编码RNA (ncRNA)的区域。通 过全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWAS)发现了与心血管疾病或特征相关的非编码变异，证 明了在GWAS中发现的与心脏传导功能障碍相关的SCNlOA 基因内含子变异体(rs6801957),定位于调节SCN5A基因 表达的增强子区域。但关于非编码变体是否会导致SCN5A 的表达异常，仍需进一步研究。3.5.3 钙离子通道突变电压依赖性L型钙通道-IC亚基(CACNAIe)和电 压依赖性L型钙通道B-2B亚基(CACNB2B)的致病性变 异会导致钙通道功能丧失。电压依赖性L型钙通道 一2/ 亚 基1 (CACNA2D1)基因与BrS相关，电压依赖性钙通道的 -2亚基可调控钙通道的电流密度和钙通道的激活与失 活。瞬时受体电位melastatin蛋白4 (TRPM4)基因是一种 钙激活的非选择性阳离子通道，TRPM4通道功能的减少或 增加均可能降低钠通道的可用性，并导致BrS。3.5.4 钾离子通道突变很少有调控钾电流的基因参与BrS。现有研究已经确定 了钾电压门控通道ISK相关家族，成员3 (KCNE3),钾内 向整流通道；亚家族J,成员8(KCNJ8),钾电压门控通道； ShaI相关亚家族，成员3 (KCND3),钾电压门控通道；ISK 相关家族，成员5 (KCNE5)等致病性变异可能与BrS发生 相关。由KCNE3编码的MinK相关肽2 (MiRP2)蛋白在人 类心脏瞬时外向电流Ito调节中的作用表明，KCNE3基因中 的致病性变异可能是BrS发展的基础。KCNE3编码的K