脑胶质瘤新型放射性示踪剂的研究进展2023.docx

脑胶质瘤新型放射性示踪剂的研究进展2023在过去的几十年里，正电子发射断层扫描(PoSitronemissiontomogQPhy,PET)在神经肿瘤学领域的应用越来越多。在使用带有放射性标记的18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-f1uorodeoxyg1ucose,18F-FDG)和氨基酸PET进行诊断时的适应证包括:高级别神经胶质瘤与低级别神经胶质瘤或非肿瘤病变的鉴别、预后评估、确定最佳活体组织检查部位，以及用于手术和放射治疗(以下简称放疗)计划的肿瘤范围的划定。18F-FDG和氨基酸示踪剂广泛用于临床诊断，目前一些新型放射性药物正在研究中,可用于脑胶质瘤患者的诊断和治疗。1. .灌注PET放射性药物目前磁共振(magnetiCreSonanCe,MR)灌注技术可用于发现中枢神经系统肿瘤微环境中局部血流灌注变化,主要与单位体积血管数量的增加和血-脑脊液屏障的局部破坏有关，从而导致通透性增加。此外,高级别胶质瘤血管生成增加与脑血容量增高和肿瘤侵袭性有关，可能是抗血管生成药物的治疗靶点。MR灌注技术包括动态对比增强、动态磁敏感对比增强和动脉旋转标记。然而，这些MR技术具有一定短板，如感兴趣区域的选择、如何分析造影剂渗漏以及灌注参数的量化等。在这种情况下,PET能够提供绝对准确的脑灌注定量、快速可重复的测量，并且被许多研究中心认为是估计脑血流量的最佳参考标准。2. 15O-H2O15-。Xygen(150)于1976年首次作为一种非侵入性技术应用于临床，它能够提供有关脑肿瘤的病理生理学、循环变化以及大脑对氧气使用的量化信息。随后，150标记的水(15O-H2O)可作为PET示踪剂，用于心肌和脑灌注研究，这种灌注示踪剂可通过血-脑脊液屏障高度扩散，不参与代谢过程。在脑胶质瘤中，非侵入性测量血流对于监测治疗以及预测脑胶质瘤分级很重要。1iiemann等发现动态对比增强(dynamiccontrastenhancement,DCE)磁共振成像(magneticresonanceimaging,MR1)和15O-H2OPET确定的肿瘤灌注值差异有统计学意义。Nariai等将15O-H2OPET与MR进行配准将与大脑功能有关的皮质结构可视化，精确定位皮质结构和脑胶质瘤的浸润范围，从而确定脑胶质瘤的切除范围。在实际工作中，15O-H2OPET研究目前较少，主要受制于回旋加速器设备、研究人员经验、后期示踪剂动力学分析以及动脉血液采样等因素。3. 13N-NH313N标记的氨(13N-NH3)是K+的类似物，可用于测量脑和心肌灌注的示踪剂。Yi等发现13NNH3具有较高的肿瘤/灰质比，能够区分高级别胶质瘤与低级别胶质瘤，以及对高级别胶质瘤与脑炎进行鉴别诊断。除了脑胶质瘤分级，He等对比分析了13N-NH3、18F-FDG和I1C-蛋氨酸(11C-MET)PET诊断胶质瘤的灵敏度和特异度，显示13N-NH3特异度较高(95.7%)。Shi等发现13N-NH3能够区分脑脓肿和伴有坏死的高级别胶质瘤,其与18F-FDG组合使用可以提高诊断准确率，以上研究说明13N-NH3比18F-FDG、I1C-MET或MR具有更高的特异度。在诊断脑胶质瘤复发方面，特别是在低级别肿瘤中，13N-NH3PET比MR增强成像具有更高的准确率(86.8%vs68.4%)zKhangembam等证明了灌注和代谢存在耦合关系，13N-NH3PET/电子计算机断层扫描(COmPUtedtomography,CT)总体灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为77.8%、86.2%s84%s80.7%和82.1%。4 .基于精酰胺-甘酰胺-天冬酰胺(Arg-GIy-ASPpeptide,RGD)的PET示踪齐U18F-半乳糖RGD是一种靶向OVB3的新型放射性示踪剂。在原发性或复发性胶质母细胞瘤患者中，MRI病灶增强区内可观察到18F-半乳糖RGD摄取，但轻度强化区域通常没有示踪剂积聚，表明18F-半乳糖RGD不能穿过完整的血-脑脊液屏障。由于RGD单体的受体结合亲和力相对较低,肿瘤对18F-半乳糖RGD的摄取程度不足以用于评估v3的表达量。因此，目前多采用18F标记新型RGD肽示踪剂，苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(FPPRGD2),这种新型示踪剂比单体类似物具有更高的受体结合和相对低的背景摄取。在一项前瞻性研究中，研究者观察到18F-FPPRGD2的生物分布与其他RGD二聚体肽相似。与18F-FDG相比，18F-FPPRGD2在正常大脑中的摄取量较低，有利于鉴别胶质母细胞瘤中的新生血管成分。其他队列研究进一步证实了18F-FPPRGD2的安全性和灵敏度，18FFPPRGD2PET检查在诊断脑胶质瘤复发方面比MR成像能够早4周发现肿瘤病灶。此外，68Ga-NOTA-PRGD2也已用于不同级别脑胶质瘤评估，半定量分析显示68Ga-NOTA-PRGD2的最大标准摄取值(maximumstandarduptakeva1ue,SUVmaX)和最大月中瘤背景比(maximumtumorbackgroundratio,TBRmax)与脑胶质瘤分级显著相关。从定性的角度来看，除脉络丛外，其他正常脑组织中没有放射性示踪剂积聚。与18F-FDGPET相比，68Ga-NOTAPRGD2PET图像对检测脑胶质瘤具有更高的灵敏度,对肿瘤边缘的勾画具有更高特异度。另一种单体RGD化合物NODAGA具有合成简易和动力学迅速的特点，肿瘤区域内NODAGA高摄取与高细胞增殖率和高OVB3表达度有关。此外，在胶质母细胞瘤模型中,68Ga-RGD-K5比18F-FDG-RGD-K5对贝伐单抗治疗反应的评估更有用。5 .血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VaSCuIarendothe1iagrowthfactor,VEGF)已被广泛证明在脑胶质瘤细胞中存在过表达。64CU标记DoTA血管内皮生长因子亚型DOTA-VEGf能够反映脑胶质瘤组织内血管生成的水平。基于人胶质母细胞瘤的异种移植模型对64Cu-DOTA-VEGF的摄取证明了目前能够在体观察脑胶质瘤组织中VEGF受体的表达水平。止匕外，在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中，用64CU标记的DoTA-VEGF能够对VEGFR-2的血管靶向融合毒素进行显像。6 .贝伐单抗贝伐单抗是一种抗血管生成药物，可用于临床脑胶质瘤治疗。儿童弥漫性脑桥胶质瘤89Zr-贝伐单抗PET显像提示89Zr-贝伐单抗在肿瘤间和肿瘤内表现出各自异质性。大部分肿瘤在MRI增强区域内可出现89Zr-贝伐单抗摄取明显增高；同时，在没有肿瘤增强的区域也可出现89Zr-贝伐单抗的局灶性摄取增高，这表明MRI自身不足以展现贝伐单抗在肿瘤内的积聚,89Zr-贝伐单抗PET现象能够较充分反映肿瘤组织的血管生成情况。对于大多数弥漫性脑桥胶质瘤，MRI增强表现为无强化或仅有轻度强化,这表明89Zr-贝伐单抗PET显像不依赖于血-脑脊液屏障的完整性。为了提高贝伐单抗的治痞巴向性,一项动物实验通过动脉将89Zr-贝伐单抗引入小鼠体内，证实可通过开放的血-脑脊液屏障向大脑内引入贝伐单抗。综上,PET成像能够提供关于脑胶质瘤外源性抗血管生成靶点表达的相关信息，从而为患者临床治疗提供更多选择。7 .用于评估神经炎症的PET放射性药物神经炎症的一个重要生物学靶点是转运蛋白(trans1ocatorprotein,TSPo),以前被称为外周苯二氮卓类受体。TSPO是一种相对分子质量18000的线粒体外膜蛋白，主要在包括肺、心、肝和肾在内的许多器官的单核吞噬细胞谱系的细胞中表达。在正常脑组织中，TSPO的表达较低；相比之下，由于大脑固有免疫细胞的激活，其表达在神经退行性疾病、炎症性疾病和肿瘤性疾病中增加，这些疾病与神经炎症密切相关，从而释放促炎细胞因子。因此，TSPO过表达可能是脑胶质瘤相关神经炎症早期阶段的指标。最广泛使用的靶向TSPO的放射性示踪剂是I1C-(R)-1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(I-甲基丙基)3异唾琳甲酰胺(11C-PK11195),这种放射性示踪剂能够穿过完整的血-脑脊液屏障。IIC-PK1I195能够在一定程度上区分脑胶质瘤和反应性胶质增生；此外，11C-PK11195PET动力学模式在低级别星形细胞瘤和少突胶质瘤之间存在差异，由于少突胶质瘤比同等级别的星形细胞瘤表现出更好的化学药物治疗反应和更高的总生存率，这一证据对于治疗分层和结果预测方面很重要。有研究显示，间变性胶质瘤对11C-PK11195的摄取较高，这表明TSPO成像可用于检测肿瘤进展，并对接受TSPo靶向治疗的患者进行分层。鉴于I1C的短半衰期，目前已出现第二代TSPO靶向放射性配体,采用18F标记，如18F-DPA-714、18FFEDAA1106和18F-AB5186等。与11C-PK11195相比，这些放射性示踪剂的病灶/本底比值升高，但由于其对TSPO的体外亲和力存在差异，限制了PET研究中对受试者之间TSPO表达进行比较。最近，研究显示新型TSPO示踪剂18F-GE-180具有高肿瘤/本底比值和可进行个体间比较的优势，还可用于区分异柠檬酸脱氢酶野生型和突变型胶质瘤，反映肿瘤的侵袭特征和提示患者预后。研究显示，在MR1增强和未增强的区域，18F-GE-180PET所显示的病灶体积显著大于基于MRI测算的肿瘤体积。由于上述TSPO结合配体存在一定局限性，针对TSPO不同靶点的PET示踪剂正在研究中。8 .靶向受体/因子放射性药物8.1 C-X-C趋化因子受体4型（C-X-Cchemokinereceptortype4,CXCR4)CXCR4是一种细胞表面趋化因子受体,介导不同恶性肿瘤的生长、侵袭、血管生成和转移。胶质瘤细胞中CXCR4的过度表达与肿瘤分级、进展和术后预后有关。早期检测CXCR4表达可用于辅助患者选择CXCR4拮抗剂治疗。目前用于PET成像的标记CXCR4抑制剂/拮抗剂的显像探针包括18F、68Ga或64Cu,标记药物包括AMD3100和T140o其中AMD3465属于小CXCR4拮抗剂分子，选择性和结合亲和力更高，N-11C-甲基-AMD3465作为一种新型PET放射性药物已用于大鼠脑胶质瘤模型，能够显示肿瘤组织中CXCR4的表达能力。基于T140的68Ga-NOTA-NFBPET示踪剂能够反映药代动力学，研究表明68Ga-NOTA-NFB在CXCR4阳性肿瘤中具有高特异性积聚、高肿瘤/本底比值，以及对脑胶质瘤进行分级的优势。值得注意的是，68Ga-NOTANFB与其他肽基药物一样，不能穿过完整的血-脑脊液屏障。8.2 表皮生长因子受体(epiderma1growthfactorreceptor,EGFR)EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶超家族受体，参与多种肿瘤的细胞增殖，其过度表达与GBM转移潜能增强有关，因此被认为是一个有应用前景的治疗靶点。EGFR靶向治疗药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂，这两种药物都可以被标记用作PET成像示踪剂。11C标记的PD153035(11C-PD153035)是一种特异性ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，已有研究显示,在胶质母细胞瘤中，11C-PD153035的摄取程度与EGFR的表达相关。8.3 转化生长因子-伙transforminggrowthfactor-,TGF-)TGF-是癌症治疗的另一个潜在药物靶点。在包括高级别胶质瘤在内的几种肿瘤类型均丧失对TGF-的肿瘤抑制反应。菲索利单抗(FreSO1imUmab)是一种能够抑制TGF-活性的单克隆抗体。89Zr-菲索利单抗可用于无创监测和定量检测菲索利单抗在肿瘤和器官中的分布，在临床研究中也观察到菲索利单抗具有肿瘤特异性和TGF-的驱动摄取。8.4 成纤维细胞活化蛋白(fibrob1astactivationprotei