2023中国HER2低表达乳腺癌分子特征和临床意义.docx

2023中国HER2低表达乳腺癌分子特征和临床意义近年来，靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）的发展，打破了传统人表皮生长因子受体2（HER2）阴阳二分类格局。HER2低表达乳腺癌的理念随着DESTINY-Breast04研究的成功而迅速成为临床热议的焦点。然而，目前HER2低表达乳腺癌分子特征和异质性尚不明确,尤其是在中国人群中仍缺乏充分认知。进一步明确HER2低表达乳腺癌的分子特征可能会揭示ADC药物治疗反应差异原因，有助于未来更精准选择ADC药物获益人群和治疗方案，对患者实施更精准的分层管理。2023年8月22日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在NatureCommunications期刊发表的一项研究揭示了中国HER2低表达乳腺癌患者异质性特征和临床意义，现攫取重要内容整理如下。研究方法对2013年1月I日至2014年12月31日期间在复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC才妾受乳腺手术的所有早期原发性乳腺癌患者进行筛选，根据原始病历资料收集入组患者的人口统计学变量、HER2免疫组织化学（IHC）评分和原位杂交（ISH）状态z并对既往病理结果提示HER2阴性的患者进行重新评估。最终纳入434例HER2低表达乳腺癌（HER2IHC1+或2+/ISH-）.91例HER2零表达乳腺癌（HER2IHC0）以及182例HER2阳性乳腺癌。对肿瘤样本进行全外显子组测序（WES）、拷贝数改变（CNA）分析、RNA测序、串联质量标签（TMT）定量蛋白质组学和代谢组学分析，并对入组患者的基线临床病理学特征和临床结局进行分析。研究结果多组学分析多组学数据集中，HER2低表达乳腺癌中ERBB2扩增率较低（4.0%）。HER2低表达乳腺癌ERBB2的RNA和蛋白水平显著高于HER2零表达乳腺癌，低于HER2阳性乳腺癌（P<0.05）,按激素受体（HR）状态分层后亦观察到类似结果。图2.HER2零表达和低表达乳腺癌的ERBB2拷贝数改变、RNA和蛋白水平分子图谱显示，HER2低表达乳腺癌可见乳腺癌复发性基因突变（如PIK3CAsTP53和GATA3）,在RNA和蛋白质水平上也可见CNA的下游效应。热图可见，HER2低表达乳腺癌患者之间在转录组、蛋白质组和代谢组水平上具有异质性，相比HR阳性亚组，HR阴性亚组中HER21+乳腺癌和HER22+乳腺癌的差异更大。图3.HER2低表达乳腺癌的分子图谱临床病理学特征HER2低表达乳腺癌中HR阳性患者的比例高于HER2零表达和HER2阳性乳腺癌（分别为83.2%、69.2%和55.5%,P=7.8e-12）°HER2低表达乳腺癌患者中3级肿瘤患者比例低于HER2零表达和HER2阳患者（分别为38.3%、51.1%68.0%zP=1.9e-10）o根据HR状态对患者进行分层，无论HR状态如何，临床病理特征均无显著差异。HR-positiveHR-negativeHER2-0N=63HER24owN=361PHER2-0N=28HER2-1owN=73PAge(years)Mean(SD)52.51(12.12)53.17(10.41)0.65055.96(11.41)53.74(10.93)0.368Age(years,%)<4010(15.9)30(8.3)0.1712(7.1)3(4.1)0.67940-5936(57.1)233(64.5)17(60.50(68.5)17(27.0)98(27.1)9(32.1)20(27.4)Menopause(%)No27(42.9)156(432)16.4)28(38.9)0.108Yes36(57.1)204(56.5)22(78.6)44(61.1)Ma1e0(0.0)1(0.3)O(0.0)O(0.0)NAOOO11atera1ity(%)1eft34(54.0)182(50.4)0.68214(50.0)35(47.9)1Right29(46.0)179(49.6)14(50.0)38(52.1)HER2IHCscore(%)HER2063(100.0)O(0.0)-28(100.0)O(0.0)-HER21+O(0.0)179(49.6)O(0.0)48(65.8)HER22+O(0.0)182(50.4)O(0.0)25(34.2)Histo1ogy(%)IDC62(98.4)343(95.0)0.23526(92.9)65(89.0)1I1CO(0.0)14(3.9)O(0.0)2(2.7)Other1(1.6)4(1.1)2(7.1)6(8.2)Grade(%)<341(67.2)245(71.4)0.5422(7.4)5(8.1)1320(32.8)98(28.6)25(92.6)57(91.9)NA218111Ki67percentage(%)<2020(31.7)110(30.5)0.883O(0.0)2(2.7)12043(68.3)251(69.5)28(100.0)71(97.3)sTI1sMean(SD)0.16(0.12)0.13(0.11)0.106024(0.21)0.25(0.19)0刀6iTI1sMean(SD)0.02(0.02)0.01(0.01)0.6360.04(0.04)0.04(0.04)0.614PT(%)pT128(44.4)176(49.0)0.7369(32.1)25(34.2)1PT235(55.6)179(49.9)18(64.3)45(61.6)pT3O(0.0)4(1.1)1(3.6)3(4.1)NAO2OOpN(%)pNO33(52.4)167(46.4)0.78719(86.4)45(78.9)1pN118(28.6)111(30.8)3(13.6)9(15.8)pN27(11.1)55(153)O(0.0)2(3.5)pN35(727(7.5)O(0.0)1(1.8)NAO1616图4.根据HR状态分层的HER2低表达和HER2零表达乳腺癌基线临床病理特征临床结局HER2低表达和HER2零表达乳腺癌患者的中位随访时间为6.9年,在整个队列(P=0.034)以及HR阳性队列(P=0.011)中，HER2低表达乳腺癌患者无远处转移生存期(DMFS)明显更优，在HR阴性队列中无显著差异(P=0.968)o各组间总生存期(OS)无显著统计学差0122436486072849610801224364872849610601224364860728496108Time(months)Tirne(months)Time<mots)NumberatriskNumberatriskNumberatrisk19185817876735834906360565453513818401282525242322201650418400386369358344305183521352335324311301289259153400666562585755463012101224364860728496108012243646072M9610801224364860728496108图5.HER2低表达和HER2-0表达乳腺癌患者DMFS差异不同HR状态HER2低表达乳腺癌的异质性与HER2零表达患者相比，HER2低表达患者基底样肿瘤较少(35.2%vs13.8%,P=3.5e-4),HR分层后发现仅在HR阴性亚组差异明显(69.7%vs.96.3%,P=0.015)。在差异表达基因(DEG)方面，HR阴性亚组中差异表达基因更多，差异程度也更加明显，尤其是脂代谢相关基因。在HR阴性亚组中，脂质代谢基因蛋白水平和脂质丰度(尤其是鞘脂)随着HER2IHC评分的增加而增加。图6.HR阴性和阳性亚组HER2低表达和HER2-0表达患者分子差异HR阳性/HER2低表达乳腺癌在三阴性乳腺癌患者中，HR阴性/HER2低表达乳腺癌的分子亚型、体细胞突变、基因表达和HER2零表达肿瘤的代谢特征具有特殊性和异质性：(1)基底样肿瘤大多与HER2零表达肿瘤相似，相较于HER2低表达，HER2零表达患者中基底节样肿瘤的比例显著更高(69.7%vs96.3%);(2)非基底节样肿瘤大多与HER2阳性肿瘤相似，相较于HER2零表达，HER2低表达患者中非基底节样肿瘤的比例显著更高(30.3%vs3.7%)oHR阴性/HER2低表达的非基底样肿瘤主要以HER2富集亚型和管腔雄激素受体（1AR题型为主而且PI3KAKT通路呈上调状态zPIK3CA突变频率高达61.5%,高于HER2低表达基底样肿瘤、HER2零表达和HER2阳性肿瘤（10.8%、9.1%和27.3%）;FGFR4、PTK6、ERBB4的转录组水平也呈过表达状态。此外，此类肿瘤还表现出脂质代谢激活的特征。这些分子特征有望提供潜在的治疗靶点以及与ADC联合用药的选择。HR阳性/HER2低表达乳腺癌WequercyFrequency支FDR-Frequ93之FOR)HR阳性亚组中,HER2低表达与HER2零表达乳腺癌肿瘤在分子水平上的差异相对较小。在HR阳性患者中，HER2低表达患者的DMFS结果明显优于HER2零表达乳腺癌患者。与HER2零表达相比，HER2低表达乳腺癌中染色体17q变异水平较低,并与患者较好的预后相关。111taMtt>HB11H1Ia>.T1*H1i1I1I1i-i1.-.-.1-"*17q11217q2131:门iJ"JgJMIIm:二-二；二-ZH1-二二二.二F翡：一"wiJEX1!Hi1a1.江二22YdJmaJj二J心1FJ殳J1JCAmpetcattonCompvedbyoan*anpMcaon1omDMkxiComparedbyIof1ftot8图8.分子结构改变与HR阳性/HER2低表达乳腺癌患者生存期之间的关系研究结论该研究提供了来自中国人群全面的多组学数据，重点揭示了HER2低表达乳腺癌的分子特征、患者间的异质性以及种族差异，这些差异与HR状态相关，在HR阴性患者中更为明显。止匕外，该研究在HR阴性、HER2低表达的非基底样肿瘤中揭示了一些潜在的驱动机制,可能为未来的治疗提供更多靶点和联合治疗策略，这些发现为未来更精确地管理HER2低表达乳腺癌提供了循证证据。参考文献：1Dai1JzMaD1XuYZzeta1.Mo1ecu1arf