最新：中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南.docx
最新：中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南摘要噬血细胞综合征(HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(H1H),是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。近年来H1H的诊治策略不断更新，为更好地指导我国医师的临床实践，基于当前的循证医学证据，经多领域医学专家共同商讨，对2018年版的噬血细胞综合征诊治中国专家共识进行修订，制定中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南2023年版以本指南制定了H1H临床诊断和治疗路径，旨在进一步规范我国H1H的诊断和治疗。噬血细胞综合征(Kemophagocyticsyndrome,HPS),又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HemophagocyticIymphohistiocytosis,H1H),是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。H1H缺乏特异性临床表现，因此容易误诊、漏诊；由于H1H的潜在病因多种多样，首诊科室较多，存在多学科交叉的特点。H1H是一种进展迅速的高致死性疾病，H1H未经治疗的中位生存时间不超过2个月1-20为提高我国H1H患者的早期诊断水平，指导规范化治疗，降低病死率，经我国多领域医学专家共同商讨，在参考国外相关指南和诊疗规范的基础上，对2018年版的噬血细胞综合征诊治中国专家共识3进行修订，制定中国H1H患者的临床诊疗指南，以供临床参考。根据美国卫生保健研究和质量机构(AgencyforHea1thcareResearchandQua1ity,AHRQ)证据分级系统对证据进行分级及推荐，指南中的推荐意见基于6个证据等级,共分3个级别。证据等级定义如下：Ia级：源于对多项随机对照研究的荟萃分析结果；Ib级：源于1个设计良好的随机对照试验结果；I1a级：源于21个的设计良好的前瞻性非随机对照研究结果；b级：源于1个的设计良好的其他类型干预性临床研究结果；111级:源于设计良好的非干预性研究(如描述性研究、相关性研究等)；IV级：源于专家委员会报告或权威专家的临床经验报道。推荐等级标准定义如下：A级：源于工a、Ib级证据，要求推荐方案论述总体质量好、一致性强，且内容中包含1个的随机对照研究；B级：源于Ha、nb、I级证据，要求推荐方案进行了较好的非随机化临床研究；C级：源于IV级证据，推荐内容证据源于专家委员会报告或权威专家临床经验或意见，缺乏临床研究直接证据。推荐级别与证据等级直接相关。一、H1H的定义和分类(-)H1H的定义4一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。(二)H1H的分类5-8按照是否存在明确的H1H相关的基因异常，H1H可分为原发性'和继发性”两类。伴随分子遗传学研究的不断深入，部分原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydisorder,PID)以及先天性代谢缺陷病表现为H1H易感，同时原发性H1H新的候选基因也在逐步拓展。目前国际上对于原发性H1H更为细化的分类及命名正在讨论当中。止矽卜，继发性H1H也被认为存在一定的基因背景。1.原发性H1H:由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。目前报道的H1H相关基因100余种，相对明确的H1H致病基因有17种。根据基因缺陷的特点，将原发性H1H归类如下:(1)家族性H1H(fami1ia1KemophagocyticIymphohistiocytosis,FH1),共5个亚型，包括FH1-I5。FH1-1相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未确定，FH1-2至FH1-5又寸应PRF1、UNC13DxSTX11及STXBP2基因及编码蛋白。(2)免疫缺陷综合征相关H1H,包括GriSCeI1i综合征2(GS-2)、Chediak-Higashi综合征(CHS)和Hermansky-Pud1ak综合征2(HPS-2),缺陷基因分别是RAB27As1YST和AP31。(3)X连锁淋巴增生性疾病(X-Iinked1ymphopro1iferativedisease,X1P),包括X1P-1、X1P-2,缺陷基因分别是SH2D1A.XIAP,以及自身炎症性疾病相关N1RC4和CDC42基因。(4)EB病毒驱动型H1H,缺陷基因包括镁离子转运基因(magnesiumtransporter1,MAGT1)、白细胞介素-2诱导的T细胞激酶(I1-2-inducib1eT-ce11kinaseJTK)、CD27sCD70sCTPS1和RASGRP1基因。2.继发性H1H:由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常无已知的H1H致病基因缺陷及家族史。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性H1H和原发性H1H二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继发性H1H也存在一定的基因背景，如原发性H1H相关基因的杂合改变及多态性，并且在遭受外界触发因素(如病毒感染等)的二次打击后表现出H1H发病。对于未检测出目前已知的H1H致病基因，且无法确定继发病因的患者暂时归类于原因不明H1H,在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。(1)恶性肿瘤相关H1H:常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关H1H最常见，尤以自然杀伤(natura1ki11er,NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见。H1H也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。(2)风湿免疫性疾病相关H1H,又称巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,MAS):常见于全身性青少年特发性关节炎(systemicjuveni1eidiopathicarthritis,sJIA成人Sti11病(adu1tonsetsti11disease,AOSD)、系统性红斑狼疮(systemic1upuserythematosus,S1E)和坏死性淋巴结炎等。(3)感染相关H1H:继发性H1H的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和(或)宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关H1H最常见的诱因，尤以EB病毒(epstein-barrvirus,EBV)感染最常见。(4)其他：器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorT-ce11,CAR-T)免疫治疗、妊娠和药物等也可诱发H1Ho遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下偶可发生H1Ho二、H1H诊断标准()H1H-2004诊断标准9目前公认的H1H诊断标准，国际组织细胞协会于2004年修订，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断H1H:(1)分子诊断符合H1H:存在目前已知的H1H相关致病基因，如PRF1、UNC13DsSTX11sSTXBP2sRab27as1YSTsSH2D1AsBIRC4sITKxAP31sMAGT1sCD27等病理性突变。(2)符合以下8条指标中的5条或以上：发热：体温38.5,持续7d;脾大;血细胞减少(累及外周血两系或三系):血红蛋白90g/1(4周婴儿,血红蛋白100g1),血小板100X109/1,中性粒细胞10109/1且非骨髓造血功能减低所致；高甘油三酯(trig1yceride,TG)血症和(或)低纤维蛋白原血症：甘油三酯3mmo1/1或高于同年龄的3个标准差,纤维蛋白原1.5g/1或低于同年龄的3个标准差；在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；NK细胞活性降低或缺如；血清铁蛋白升高：铁蛋白500g1;sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高。(二)H1H中枢神经系统受累(centra1nervoussystem-H1H,CNS-H1H)10可为H1H首发临床表现，也可在H1H病程中发生:(1)症状/体征：表现为精神和(或)神经系统症状(如易激惹、意识改变、癫痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等)；(2)中枢神经系统影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常；(3)脑脊液(Cerebr。SPina1f1uid,CSF)异常：脑脊液细胞增多和(或)蛋白质升高。H1H患者出现上述一项或多项异常时，需考虑诊断CNS-H1H0所有疑似CNS-H1H的患者都建议进行头颅影像学检查和腰椎穿刺脑脊液检测。需要特别注意以CNS起病的原发性H1H,临床表现常常不典型11O少部分原发性H1H患者以难以控制的脑白质病变为主要临床表现而就诊于神经科，血液系统症状等其他H1H临床表现不明显或间断发生，H1H相关指标不明显，极易被误诊。三、H1H临床诊断路径(-)发现疑似病例发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑H1H的可能。（二）推进诊断的第一步一一血清铁蛋白铁蛋白500g1成为H1H的诊断标准之一，在诊断H1H的灵敏度是84%9o也有研究认为在儿童中血清铁蛋白10000g1对H1H的诊断的敏感性达90%,特异性达96%12o但是铁蛋白500g1可能成为诊断H1H的负性评价指标13O建议对疑似H1H病例首先检测血清铁蛋白水平，如其显著升高对H1H诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展H1H确诊相关的检测。此外，对于铁蛋白数值高于当地实验室检测上限的样本可进行倍数稀释。对于血清铁蛋白500g1的患者,要进行密切的临床观察，重复评估H1H诊断相关参数。（三）确定诊断一一遵循H1H-2004诊断标准完善H1H确诊相关的检查3,9,14:（1）空腹TG3.0mmo1/1是H1H-2004诊断标准的指标之一，但因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏感性。纤维蛋白原1.5g/1时具有诊断意义。（2）噬血现象不是H1H诊断的充要条件。（3）NK细胞活性：降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降，不能以NK细胞的比例或数量减少来代替。（4）sCD25水平升高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平2400Um1o据国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐：sCD25水平6400pg/m1可以作为诊断指标之一。（5）细胞因子谱:H1H相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断H1H的敏感性和特异性。当符合H1H-2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断H1H,并进一步完善H1H病因的相关检查。当患者符合4项标准时，应密切监测病情变化，并重复评估H1H相关指标。当患者符合3项及以下标准时，应监测病情变化，必要时重复评估。(四)病因诊断寻找引起H1H的病因1 .询问病史和查体：应仔细询问职业；婚育史(是否有近亲婚配)；家族史(家族成员是否有先证者或类似疾病史)；过敏史；有无发热、盗汗和体重下降；有无皮疹；或有无淋巴结肿大等。详细了解特殊用药史和旅行史。2 .细胞毒功能检查和H1H相关基因的蛋白表达检测15(1)CD107a:颗粒胞吐损害(FH1-35,CHS和GS-2)相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicT1ymphocyte,CT1)溶酶体相关膜糖蛋白CDIO7a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检测NK细胞和CT1细胞表面ACD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性H1Ho(2)原发性H1H相关基因的蛋白表达：穿孔素、Mund3-4sSAPsXIAP和颗粒酶B等H1H缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性H1H的可靠依据。3 .基因测序：诊断原发性H1H的金标准。基因测序的推荐指证：(1)细胞毒功能检查和H1H相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者(2)
