038.神经重症患者中枢神经系统感染多黏菌素局部应用的中国专家共识（2024年版）.pptx

神经重症患者中枢神经系统感染多黏菌素局部应用的中国专家共识（2024年版）2024-04-12演讲人04/多黏菌素局部应用给药方案03/多黏菌素局部应用治疗CNSIs的适应证和启动时机02/多黏菌素静脉应用治疗CNSIs的现状01/神经重症CNSIs流行病学和常见病原菌06/多黏菌素局部应用监测评价05/多黏菌素局部应用院内感染防控07/多黏菌素静脉及局部应用不良反应目录神经重症患者中枢神经系统感染治疗难度大、病死率高，多重耐药革兰阴性杆菌感染占比逐年升高。多黏菌素是治疗多重耐药革兰阴性杆菌的有效药物，但其血脑屏障通过率低，静脉给药难以达到有效的药物浓度，脑室内或鞘内给药等局部应用的方式近年来越来越多地被临床采用，但缺乏相关的规范化操作指引，故本共识专家委员会围绕多黏菌素局部应用治疗中枢神经系统感染的适应证、用法用量、治疗途径等问题进行反复讨论，形成14条共识推荐意见，以期为多黏菌素中枢神经系统局部应用提供科学和切实可行的临床指导。01神 经 重 症 C N S I s 流 行 病 学 和 常 见病 原 菌神经重症神经重症CNSIsCNSIs流行病学和常见病原菌流行病学和常见病原菌神经重症包含重型脑血管病、重型颅脑及脊髓损伤、中枢神经系统感染（central nervous system infections，CNSIs）、癫痫持续状态、需生命支持和神经监测的围手术期患者、进展性疑难危重神经系统疾病等。20162020年医院质量监测系统数据库的资料显示，神经重症患者住院病死率为9%12%，不良转归发生率为36%。本共识中提及的神经重症CNSIs包括原发性及继发性感染，其中主要类型为神经外科手术、有创操作、脑脊液漏、人工植入材料等导致的继发性细菌性CNSIs，临床表现包括发热、意识水平下降、颅内压升高、脑膜刺激征和脑脊液性状改变等。本共识依据患者临床症状及脑脊液参数指标对 CNSIs的严重程度进行了分级，具体内容见表1。CNSIs病原谱与解剖部位及原发疾病相关，手术后或外伤后致病菌多为金黄色葡萄球菌、肠杆菌。神经重症神经重症CNSIsCNSIs流行病学和常见病原菌流行病学和常见病原菌脑室外引流（external ventricular drainage，EVD）、腰大池引流（lumbar drainage，LD）及脑室腹腔分流相关感染致病菌多为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌。创伤伴颅底骨折相关感染的致病菌多为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及化脓链球菌。中国细菌耐药监测网数据显示国内脑脊液致病菌中革兰阳性菌以表皮葡萄球菌为主（18.5%），革兰阴性菌以鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌及阴沟肠杆菌为主，检出率约为31.8%。近年来脑脊液中MDR/XDR革兰阴性菌的检出率在全国范围内呈逐年升高趋势，归因死亡率高达15%50%，已经成为公共卫生领域的重大挑战。表1 CNSIs严重程度分级神经重症神经重症CNSIsCNSIs流行病学和常见病原菌流行病学和常见病原菌02多 黏 菌 素 静 脉 应 用 治 疗 C N S I s 的现 状多黏菌素类药品概述多黏菌素类药品概述多黏菌素是由多黏类芽孢杆菌产生的一组碱性环肽类抗菌药物，是治疗耐药革兰阴性杆菌的重要药物，主要通过具有抗菌活性的多肽与革兰阴性菌外膜脂多糖的脂质A成分相互作用，增加细胞膜通透性、中和内毒素、促进细菌溶解从而发挥抗菌作用。该药物为窄谱、浓度依赖性抗菌药物，对绝大多数革兰阴性杆菌有较好的活性，对非发酵菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、嗜麦芽单胞菌属等细菌敏感性较高。多黏菌素具有亲水、亲脂的特性，有多种不同化学结构，应用于临床的主要为多黏菌素E 和多黏菌素B。目前国内外已上市的注射用多黏菌素类药物有3 种：注射用多黏菌素E 甲磺酸钠（colistin methanesulfonate，CMS）、注射用硫酸黏菌素（colistin sulfate）和注射用硫酸多黏菌素B（polymyxin B sulfate）（表2）。表2 目前国内注射用多黏菌素类药品种类多黏菌素类药品概述多黏菌素类药品概述多黏菌素类药品药代动力学多黏菌素类药品药代动力学多黏菌素类药物的药代动力学研究多以重症患者为主，药物敏感性试验的操作难度较大，国际药物敏感性折点尚不统一。多黏菌素的剂量单位主要有两种：国际单位（U）和多黏菌素E 基质（colistin base activity，CBA）的毫克数（mg）。不同类型多黏菌素类药物剂量单位的换算方式为：硫酸多黏菌素B 1 mg=1 万U；CMS 100 万U80 mg CMS33 mg CBA；硫酸黏菌素1 mg2.27 万U。多黏菌素B 以其活性形式直接给药，在达到稳定时血药峰浓度为2.414.0 mg/L，血液中游离分数为0.42，半衰期为9.011.5 h。多黏菌素B 在体内主要通过非肾脏途径代谢，仅有4%经肾排出，因此多黏菌素B 的代谢受肾脏影响可能较小。多黏菌素类药品药代动力学多黏菌素类药品药代动力学CMS为前体药物，需在体内转化为有活性的多黏菌素E起效，给药后约2/3 CMS 直接通过肾脏代谢清除，消除半衰期为212 h，剩余的CMS 在体内转化为活性的多黏菌素E，78 h 后达到血药峰浓度，转化后的活性单位约1%经肾脏排出。肾脏功能对CMS 药动学影响较大，需结合肌酐清除率进行剂量调整。硫酸黏菌素具有直接的杀菌活性，现有文献显示静脉输注硫酸粘菌素的代谢特点与硫酸多粘菌素B相似，静脉注射1.252.5 mg/kg，血药峰浓度为23 mg/L，其消除半衰期为46 h。多黏菌素治疗多黏菌素治疗CNSIsCNSIs的困境的困境多黏菌素类药物是目前治疗MDR/XDR革兰阴性菌CNSIs 的有效药物，其为浓度依赖性，神经重症感染患者首次静脉使用时需给予负荷剂量。但多黏菌素全身给药治疗窗窄，单独使用抗菌效果不佳，提高剂量则会增加不良反应和导致高耐药风险。多黏菌素的耐药机制主要包括染色体基因和质粒基因介导的耐药、LOS 促修饰酶的产生等；异质性耐药率高达10.1%。为减少多黏菌素的耐药，对碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌（carbapenemresistant organism，CRO）导致的侵袭性感染，临床上应避免单独使用多黏菌素，推荐多黏菌素联合其他抗菌药物治疗；对MDR/XDR 革兰阴性菌引起的感染，需联合2 种或3 种抗菌药物。且应结合当地多黏菌素类药物对目标病原菌的最小抑菌浓度（MIC）分布情况给予不同的给药剂量和时程优化。多黏菌素治疗多黏菌素治疗CNSIsCNSIs的困境的困境一项多黏菌素单药对比多黏菌素联合治疗CRO 感染的Meta 分析显示，多黏菌素单药治疗的患者死亡率明显高于多黏菌素联合其他抗菌药物治疗的患者死亡率（总体uOR 为1.57，95%CI：1.062.32）。药物血脑屏障的透过率及脑脊液中的浓度是影响CNSIs 治疗效果的关键因素。多黏菌素类药物分子量相对较大，不易透过血脑屏障，脑脊液浓度仅为血清的5%，需大剂量静脉给药才能达到杀菌浓度，而大剂量静脉用药易引起肾损伤及中枢神经毒性。IVT/ITH 注射多黏菌素可通过脑脊液循环快速起效，有效避开血脑脊髓屏障，具有给药量少、作用力强、生物利用度高和毒副作用小等优点。研究显示多黏菌素B 治疗MDR 鲍曼不动杆菌相关的脑膜炎时，当多黏菌素B静脉滴注45 mg 时，脑脊液中多黏菌素B的浓度仅为1.33 mg/L，难以达到有效杀菌浓度。而采用IVT/ITH注射多黏菌素治疗颅内MDR 鲍曼不动杆菌感染时可降低84%的死亡率。因此对于MDR/XDR革兰阴性菌导致的中重度CNSIs，可通过IVT/ITH 注射多黏菌素提高脑脊液药物浓度，减少不良反应发生风险。多黏菌素治疗多黏菌素治疗CNSIsCNSIs的困境的困境推荐意见1：多黏菌素治疗CNSIs 应结合病原菌、药敏结果，联合使用其他体外有活性的抗菌药物。建议多黏菌素早期、足量、联合、长疗程应用，提高微生物清除率。推荐意见2：多黏菌素血脑屏障透过率低，对于MDR/XDR不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肠杆菌等导致的中重度CNSIs，建议多黏菌素静脉联合IVT/ITH辅助治疗，提高脑脊液药物分布浓度。1203多 黏 菌 素 局 部 应 用 治 疗 C N S I s 的适 应 证 和 启 动 时 机多黏菌素局部应用治疗多黏菌素局部应用治疗CNSIsCNSIs的适应证和启动时机的适应证和启动时机脑脊液培养是CNSIs 诊断的金标准，但阳性率不足10%，且至少需要培养35 d 才能得到结果，而抗菌药物每延用1 h，并发症和死亡率分别增加30%和12.6%。宏基因组学第二代测序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）技术可以非靶向性地检测脑脊液标本中存在的细菌、真菌、病毒和寄生虫等病原体的核酸序列。研究表明mNGS 在脑炎与脑膜炎诊断中的敏感度高达73%，特异度为99%。对于存在CNSIs 高危因素的患者，即年龄大于70 岁、血糖异常、免疫功能低下、多次颅脑手术、术中有植入物、穿刺道出血、双侧同时行EVD、术后频繁留取脑脊液、合并脑脊液漏等，若出现发热、意识和精神状态改变、颅内压升高、脑膜刺激征，即高度怀疑CNSIs。应尽量在抗生素使用前，早期留取脑脊液送检，完善病原菌培养或mNGS 检测，根据检测结果结合患者的临床表现，早期制定CNSIs 的抗菌治疗方案。多黏菌素局部应用治疗多黏菌素局部应用治疗CNSIsCNSIs的适应证和启动时机的适应证和启动时机研究表明IVT与静脉联合用药组患者多黏菌素平均脑脊液/血液浓度比值（0.420）明显高于单纯静脉用药组（0.070）和单纯IVT给药组（0.108），且联合治疗组的微生物清除率更高19。因此对于MDR/XDR革兰阴性菌导致的CNSIs，建议静脉联合IVT/ITH注射多黏菌素，同时根据药敏结果联合静脉使用其他抗菌药物，如美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶等。多黏菌素治疗CNSIs 局部应用可考虑用于以多黏菌素为基础的多药联合治疗静脉给药治疗无效、不耐受全身抗菌药物给药、严重脑室炎、脑脊液培养持续阳性患者。推荐意见3：对于高度怀疑CNSIs 的患者，建议早期完善脑脊液检测、病原学培养或mNGS 检测，尽早启动目标性抗感染治疗。多黏菌素局部应用治疗多黏菌素局部应用治疗CNSIsCNSIs的适应证和启动时机的适应证和启动时机推荐意见4：对于脑脊液细菌培养或mNGS 病原学检测确诊为CRO的重度CNSIs，可早期（2448h 内）实施多黏菌素静脉联合IVT/ITH 注射。对于多黏菌素全身用药4872 h 仍未取得预期效果，感染控制不佳的CRO所致的中度CNSIs，建议多黏菌素静脉联合IVT/ITH注射。04多黏菌素局部应用给药方案给药途径给药途径多黏菌素治疗CNSIs 局部应用的途径包括EVD、LD 或间断腰穿。多黏菌素局部应用可延长药物在中枢神经系统内的分布半衰期和消除半衰期，减小表观分布容积和清除率，提高中枢神经系统药物峰浓度。EVD 和LD 除局部给药外，还可有助于脑脊液循环代谢、促进脑脊液廓清、引流病原菌的渗出物及炎性因子，从而降低脑脊液中的细菌浓度、防止室管膜和蛛网膜下腔粘连、减少切口局部脑脊液漏及降低颅内压。当合并明显的颅内占位性病变、环池结构不清或严重的颅内压增高时，禁忌使用腰椎穿刺或LD。对于IVT与ITH注射这两种途径的选择，目前尚无系统研究。CNSIs 时脑脊液性状常混浊黏稠，由于脑脊液循环途径是从脑室到基底池，然后到大脑和脊髓周围的蛛网膜下腔，IVT 注射多黏菌素可确保药物在中枢神经系统的均匀分布。而通过ITH注射给药后，还需抵抗重力作用，脑室内的药物分布较少，药物浓度变化较大，难以达到治疗水平。给药途径给药途径研究表明接受IVT 注药患者的脑脊液病原菌清除率要明显高于ITH。因此对于颅内感染的治疗，IVT注射优于ITH。ITH注射对治疗脊髓系统感染更具优势，鞘内低速注射（1