浅析胶囊用明胶持续性工艺确认.docx
中华人民共和国药典（2023年版四部）中胶囊用明胶一节对胶囊用明胶的定义为：以动物的皮、骨、腱与韧带中胶原蛋白不完全酸水解、碱水解或酶降解后纯化得到的制品，或为上述三种不同明胶制品的混合物。牛骨胶囊用明胶即原料为牛骨的胶囊用明胶一一牛骨中胶原蛋白不完全酸水解、碱水解或酶降解后纯化得到的制品，或为上述3种不同明胶制品的混合物。药品生产质量管理规范（2010年修订）对工艺验证的要求为：应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续地生产出符合预定用途和注册要求的产品。根据药品生产质量管理规范（2010年修订）确认与验证附录的要求：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。在产品的生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。为此，我们特做以下实验，对公司胶囊用明胶进行了持续工艺确认。实验材料 设施与设备本次实验所使用到的设施与设备包括：浸酸桶、浸灰池、离子交换树脂柱；UHT自动控制系统、自动混合控制系统。 物料本次实验所使用到的物料为胶囊用明胶（碱法牛骨明胶）。,实验方法选择连续生产的9批胶囊用明胶（以下简称实验品）进行实验。每批物料生产结束后，对当批物料的工艺过程与参数、质量控制项目及生产保障条件等与经过验证的工艺规程、岗位操作规程及质量控制标准进行对比评价。 实验步骤实验过程共分为4个步骤。第一步，首先对实验品用明胶的生产工艺过程与参数、质量控制项目进行对比评价。第二步，对实验品（中间产品）进行鉴定、性状、理化检查和微生物检查等关键质量属性进行检验，并与质量控制标准进行对比评价。第三步，对实验品用明胶混配过程，生产工艺过程与参数、质量控制项目进行对比评价。第四步，对实验品(成品)进行鉴定、性状、理化检查和微生物检查等关键质量属性进行检验，并与质量控制标准进行对比评价。 关键工艺参数确认1、关键工艺参数设定按照浸酸工序SOP要求：盐酸浓度不低于4.5%(pH<1.5),浸酸时间为124144h,浸酸温度为1518oCo按照浸灰工序SOP要求：氢氧化钙浓度为13Beo,浸灰温度为1820。，浸灰时间不少于45天。按照离子交换工序SOP要求：电导率S200scmo按照灭菌工序SOP要求：灭菌温度141.0,灭菌流量S1O5m3ho按照混配工序SoP要求：混配时间为40mino2、工艺参数确认结果浸酸工序参数确认结果、浸灰工序参数确认结果、离子交换工序参数确认结果、灭菌工序参数确认结果、混配工序参数确认结果见表Io表1工序参数确认结果工序检查项目I工艺要求I单位：规格值1I2I3II4盐酸浓度%_4.54.554544554.55瀚獭时间h124144132132132133浸酸温度C151817171717氢氧化钙浓度Be*I32222浸灰浸灰时间天4548484849浸灰温度C182019191919离子交换电导率scm20084888685灭菌灭菌流量m3h050.980.981.001OI灭菌温度C一0143143144143混配混配时间min4U404040403、工艺参数趋势分析盐酸浓度趋势4.654.45123456789胶囊用明胶(批)T-标准值*实际值图1盐酸浓度趋势盐酸浓度趋势，如图1所示。从图1可知：通过对实验品生产过程中盐酸浓度这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求，且盐酸浓度呈随机分布。(2)浸酸时间趋势分析浸酸时间趋势胶囊用明胶(批)标准卜限实际值T1标准上限图2浸酸时间趋势浸酸时间趋势，如图2所示。从图2可知：通过对实验品生产过程中浸酸时间这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求，且浸酸时间呈随机分布。(3)浸酸温度趋势.,.-_.765I11(P)超碧5M浸酸温度趋势23456789胶囊用明股批)一标准下限-实际值T-标准上限图3浸酸温度趋势从图3可知：通过对实验品生产过程中浸酸温度这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求，且浸酸温度呈随机分布。(4)氢氧化钙浓度趋势实验中氢氧化钙浓度均为2Be。，符合13Be。的标准要求。(5)浸灰时间趋势浸灰时间趋势股It用明胶(批)T-标准值*实际值图4浸酸温度趋势浸灰时间趋势，如图4所示。从图4可知：通过对实验品生产过程中浸灰时间这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求，且浸灰时间呈随机分布。(6)浸灰温度趋势实验中浸灰温度均为19,符合18-20的标准要求。(7)电导率趋势分析电导率趋势Ooooo505052211(ECvS9123456789皎褰用明牍(Itt)T一标准值TH实际值图5电导率趋势电导率趋势，如图5所示。从图5可知：通过对实验品生产过程中电导率这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求，且电导率呈随机分布。(8)灭菌流量趋势分析灭菌流量趋势WEE歌削黑3456陵襄用明酸(批)T-标准值，买际值图6灭绝流量趋势灭菌流量趋势，如图6所示。从图6可知：通过对实验品生产过程中灭菌流量这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求，且灭菌流量呈随机分布。(9)灭菌温度趋势分析灭菌温度趋势，如图7所示。从图7可知：通过对实验品生产过程中灭菌温度这一关键工艺参数进行确认，其结果均符合标准要求，且灭菌温度呈随机分布。(10)混配时间趋势分析混配时间趋势均为40minz符合标准要求。关键质量属性确认1、取样取样点：按照中间产品取样SOP和成品取样SOP规定进行取样。取样量：每个样品取样3.0kgo取样人：化验室微生物检验员。取样工具：无菌取样勺和无菌取样袋。2、合格标准中间产品合格标准可见表2中的标准要求一栏，成品合格标准可见表3中的标准要求一栏。3、产品检验中间产品和成品由化验室检验员，分别按照中间产品检验和成品检验方法进行检验。4、确认结果表2中间产品确认结果检查项目I触要求I每批检查结果单位规格值234567气味气味薇弱，类似内倒Ih明般溶液（2.5%）无不适气麻符合规定符合规定将合规定符合规定符合规定苻合耽符合规定凝冻强度g(667%)>1801973199193.5196.818381930181.1船度mPa*s(667%)>374384684&455406429400Mtt5.4-5.85.655785.745665125.68567透光率%(450E)>5062998197802081307&3576847874透光率%(62OnnI)2?8438936992.80936192.169108q.52电导率sfcm(I%)<100838785919087亚藤酸盐哂<20<10<10<10<10<10<10<10过期忱J取胶囊用明胶IOg,置干25Om1具塞碎版中，加水140m1,放置2h0在50C的水浴中加热迅速溶解,立即冷却，加破酸溶液（1-5）6m12化怦（）2g,1%淀粉溶液2m1与0.5%用酸佞溶液1m1.密塞，摇匀，置暗处放置Ionnn,溶液不得显黄色。另取水I4m1-色I-,-干燥失重%j4010481051I12I110310.7610631066炽灼触%<100490.540.540560.56047Q49锯mg20.090080140180.07OH020需氧菌总数CFU/g<wo<10<10<10<10<10<10<10大杨埃希菌E不得检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未椅出雷菌礴母雷总数CFUg<100<10<10<10<10<10<10<10沙门氏菌IOg不得检出未检出未检出未检出未松出未检出未检出未检出表3成品确认结果枪,项目II标准要求II每批检查结果单位规格值23456789外观固体状（如颗粒.片状、粉末等）符合规定符合观定符合规定符合规定符合就符合规定符合规定符合规定符合焜定色泽微黄色至黄色粉粒符合规定籽合规定符合规定符合符合规定符合规定符合殿符合规定符合想定气味气味微弱,类似肉汤味I明胶溶液（2.5%）无不适气味符合规定符合规定符合也定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定干燥失重%-14.0K)O980OK)O9910。9.69.7105财睡%<208080.70.8Q70.70807凝冻强度g(667%)180二2502202202152192122132”214219酸疏度407256_5,7_二5.6SS5.85.8匚5.7_|电导率sn(1%)050070748076686789474运动站度InPs(6.67%)3.750484884篇4.824剧4834.83479481黏度下降%<102.52.32.3252.32.32.32321透光率%之50748079758181778081透光率%270899393909393929394亚破酸盐m庭g二加<10<10
