最新生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南.docx

最新生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南生酮饮食(ketogenicdiet,KD)是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食。经典KD从1921年开始应用，经过近百年的实践，证实其对于药物难治性癫痫是一种有效的治疗方法。目前KD主要包括4种类型：经典KD(长链甘油三酯为主，生酮比值通常为4：1)、中链甘油三酯(medium-chaintrig1yceride,MCT)饮食、改良的阿特金斯饮食(modifiedAtkinsdiet,MAD,不限制蛋白质摄入及热卡、液量，无严格的生酮比例要求，仅需要限制全天碳水化合物量1015g)、低升糖指数治疗(IOWg1ycemicindextreatment,1GIT,摄入的碳水化合物全天总量可以达到4060g,但要求尽可能为升糖指数50的碳水化合物)。经典KD及MCT均要求准确地称量食物，相对更加费时和不方便，但研究较充分，疗效肯定；MAD和1G1T不要求准确称量所有食物，相对更加简便和易于执行，但相关研究较经典KD少。开始选择哪种KD治疗，需要结合患者病情、耐受性及患者家庭情况在医师和营养师指导下个体化进行。也可以在开始治疗的时候采用经典KD,后期病情控制稳定时酌情换成MAD或1GIT1。虽然新型抗癫痫药物(anti即i1epticdrugs,AEDs)不断上市并在临床应用，目前仍有约30%的癫痫患者为药物难治性。癫痫性脑病(epi1epticencepha1opathy,EE)是指癫痫活动本身对于认知、行为等脑功能的影响超过了潜在病因单独所带来的影响，且这种影响随时间延长而逐渐加重，表现为行为、认知、运动功能的发育停滞/减慢/倒退，脑功能障碍可随癫痫活动的减轻而改善。EE可发生于任何年龄，但以脑发育期为主，从新生儿期到儿童期均可发生。归类于EE的癫痫综合征主要包括早发EE、婴儿痉挛症、1ennox-Gastaut综合征、Doose综合征、Dravet综合征、EE伴慢波睡眠期持续棘慢波等2。目前尚缺乏对于EE患儿KD应用的指南及共识，本指南旨在对于KD在儿童EE中应用的一些问题提供循证证据及指南建议,以指导KD在该类癫痫患儿中的应用。1方法1.1 本指南关注的临床问题（1）哪些EE患儿建议KD治疗？哪些不建议？（2）KD治疗不同类型儿童EE的有效性如何？（3）EE患儿可进行KD治疗的年龄范围？（4）EE患儿KD治疗前需进行哪些准备工作？（5）KD治疗中各环节的注意事项；（6）KD期间是否需要调整口服AEDs?（7）KD后至少需要观察多久判断疗效？1.2 文献检索、文献分级及推荐的分级依据关于“KD治疗不同类型EE的有效性”这一问题进行循证分析。检索数据库包括PUbMeCI、Cochrane>EMBASE（OVID）、中国知网、万方数据库。检索截止日期为2019年3月31日。文献类型包括前瞻性随机对照试验、非随机前瞻性、回顾性等临床研究，发表语言为英语和中文。1.2.1 文献分级I级：在代表性人群中的前瞻性随机对照临床试验，并以盲法评估结局：（1）不超过2个指定的主要结局；（2）随机分组；（3）纳入标准、排除标准明确；（4）提供相关的临床基线特征，并在治疗组之间进行基本等效试验，或对差异进行适当的统计调整；（5）对失访者充分调查，尽量使失访偏倚最小化，至少80%纳入对象完成试验；（6）优势研究设计中的优势论证或非劣势研究设计中的非劣势论证均以10%为界限。级：有代表性人群的前瞻性随机对照临床试验，盲法结局评价，缺乏I级标准中的1项或2项；或为前瞻性配对队列研究，合适的代表人群、盲法结局评价，满足I级中（1）（5）标准。III级：所有其他的有代表性人群的前瞻性对照研究，结局独立评价或结局是从独立的客观指标得出。IV级：不满足I级、II级、III级的回顾性研究、病例分析、案例报告或专家意见。1.2.2 治疗措施的证据等级分4级（A级最高，U级最低）：A级：1个以上I级研究或2个以上结果一致的级研究；B级：1个以上II级研究或3个以上结果一致的III级研究；C级：2个以上结果一致的III级研究；U级：不满足A、B、C级的研究设计。1.2.3 结论及推荐强度根据治疗措施的证据等级进行判断：（1）证据等级为A级时，结论为A级，即已确定为对特定人群中的特定情况有效、无效或有害的；推荐：应该或不应该。（2）证据等级为B级时，结论为B级，即对特定人群中的给定条件极可能有效、无效或有害的；推荐：应该考虑或不应该考虑。（3）证据等级为C级时，结论为C级，即对特定人群中的给定条件可能有效、无效或有害的；推荐：可以考虑或可以不考虑。（4）证据等级为U级时，结论为U级，即数据不足，根据目前的知识，治疗是未经证实的；推荐：不考虑。2结果2.1 哪些EE患儿建议KD治疗？哪些不建议？临床诊断为EE的患儿，应先进行病因学检查，在排除不适合KD治疗的禁忌证或存在针对病因的其他更有效治疗措施后，且通常在2种或2种以上AEDs治疗失败后可以考虑KD治疗1。不同的综合征和不同病因患儿KD治疗的疗效差异较大,合理筛选和评估适宜患儿，对指导治疗、改善预后具有重要意义。建议可早期进行KD治疗的EE：婴儿痉挛症、DraVet综合征、DooSe综合征、大田原综合征等；可建议KD治疗的EE：早期肌阵挛脑病、1ennox-Gastaut综合征、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、1andau-K1effner综合征、EE伴慢波睡眠期持续棘慢波及部分明确致病基因导致的EE,如CDK15>STXBP1及KCNQ2等相关脑病。决定是否KD治疗前，需排除以下情况：(1)绝对禁忌证：叶琳病、肉碱缺乏症(原发性)、肉碱棕稠酰基转移酶(CPT)I和缺乏症、肉碱移位酶缺乏症、B-氧化缺陷、短链酰基脱氢酶缺乏症(SCAD)、中链酰基脱氢酶缺乏症(MCAD)、长链酰基脱氢酶缺乏症(1CAD)、长链3-羟酰辅酶A缺乏症、中链3-羟酰辅酶A缺乏症、丙酮酸竣化酶缺乏症。(2)相对禁忌证：体质差、营养不良、可以进行致痫灶切除手术的患儿、父母或监护者不配合、丙泊酚联合使用(丙泊酚输注综合征风险可能较高)。另外，存在肾结石、家族性血脂异常、严重肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒、进食困难等问题的患儿建议谨慎评估，或先解决以上问题，再行KD治疗。2.2 KD治疗不同类型儿童EE的有效性如何？2.2.1 KD治疗婴儿痉挛症的有效性检索数据库PUbMeeI、CoChrane：(1)MeSH词检索：“Diet,KetOgenic”MeSH(2)自由词检索：KetogenicDiets；KetogenicDieto(3)MeSH词检索：aSpasmsJnfantiIe"MeSH；uEpiIepticEncepha1opathy,Ear1yInfanti1e,MeSH；uEpiIepticEncepha1opathy,Ear1yInfanti1e,2MeSH”。(4)自由词检索：Westsyndrome；Spasms；Epi1epticspasms；Ear1yInfanti1eEpi1epticEncepha1opathy；Refractoryepi1epsyoEMBASE（OVID）：（1）Emtree词检索：,ketogenicdietzexpo（2）自由词检索：KetOgeniCDiets；KetogeniCDiet。（3）Emtree词检索：/infanti1espasmzexpo（4）自由词检索：Westsyndrome；Spasms；Epi1epticspasms；Ear1yInfanti1eEpi1epticEncepha1opathy；Refractoryepi1epsyo万方数据库、中国知网：（1）痉挛发作AND生酮饮食；（2）癫痫性痉挛AND生酮饮食；（3）婴儿痉挛AND生酮饮食；（4）WeSt综合征AND生酮饮食；（5）难治性癫痫AND生酮饮食。共检索到文献4891篇，去重并初步筛选后余324篇，阅读摘要后筛选余102篇，因数据不详（57篇）、数据重复（4篇）剔除61篇，最终纳入41篇3-43o其中前瞻性研究14篇（仅2篇为前瞻性随机对照试验），回顾性研究22篇，病例报告5篇。文献质量等级III级2篇，W级39篇。共1164例婴儿痉挛症患儿纳入分析,19篇文献统计了起病年龄,起病年龄为042个月，中位年龄为3.019.5个月。32篇文献统计了KD开始前应用AEDs的数量，为O-I1种。38篇文献统计了KD持续时间，KD时间均在3个月以上。一篇随机对照非双盲前瞻性研究纳入15例行KD,15例行促皮质素（ACTH）治疗的婴儿痉挛症患儿，KD治疗后3个月、6个月、12个月的无发作例数分别为12、9、6例，有效率分别为85.7%、81.8%和75.0%,而ACTH组治疗后3个月、6个月、12个月的无发作例数分别为7、5、4例,有效率分别为50.0%、35.7%和28.6%3o一篇随机对照非双盲前瞻性研究纳入53例行KD（随机对照组16例，平行队列组37例），48例行ACTH（随机对照组16例，平行队列组32例）治疗的婴儿痉挛症患儿，KD治疗后24个月的无发作例数21例（随机对照组6例，平行队列组15例），有效率为40%（随机对照组38%,平行队列组41%）,而ACTH组治疗后24个月的无发作例数为13例（随机对照组7例，平行队列组6例），有效率为20%（随机对照组44%,平行队列组19%）43。一篇回顾性研究纳入25例KD治疗的婴儿痉挛症患儿，KD治疗3个月后无发作5例，总体有效率为56%；6个月后无发作7例，总体有效率为72%6o一篇回顾性研究纳入31例婴儿痉挛症患儿，KD治疗3个月后无发作2例，发作减少三50%7例，总体有效率为39.1%；6个月后无发作3例，发作减少三50%8例，总体有效率为611%7o一篇前瞻性非对照研究纳入36例婴儿痉挛症患儿，KD治疗3个月后无发作5例，发作减少三50%18例，总体有效率为63.9%；6个月后无发作7例，发作减少三50%17例，总体有效率为66.7%8o一篇前瞻性非对照研究纳入15例患儿，KD治疗3个月后无发作6例，发作减少三50%3例，有效率60%15。一篇前瞻性研究纳入17例婴儿痉挛症患儿，KD治疗3个月后无发作11例，发作减少三50%4例，总有效率88.2%；6个月后无发作9例，发作减少三50%5例，总有效率为87.5%19。一篇回顾性研究纳入26例婴儿痉挛症患儿，KD治疗后工3个月无发作9例，发作减少三50%13例，总有效率为85%23o一篇前瞻性研究纳入104例患儿，KD治疗3个月后无发作19例，发作减少三50%47例，总体有效率为63%；6个月后无发作29例，发作减少三50%38例，总体有效率为64%；12个月后无发作31例，发作减少三50%49例，总体有效率为77%；24个月后无发作34例，发作减少50%46例，总体有效率为77%31o一篇回顾性研究纳入43例，KD治疗3个月后无发作15例，发作减少三50%15例，总有效率为69.8%；6个月后无发作17例，发作减少三50%6例，总有效率为53.5%35。另5篇个例报告、1篇回顾性研究及1篇前瞻性研究共纳入9例KD治疗的婴儿痉挛症患儿，KD治疗后总有效率均为IOo%16,21,28,32,38,40-41。除个别病例报道外，总体KD有效率波动在15.9%88.2%,中位数为64.4%。推荐：目前尚缺乏KD治疗婴儿痉挛症的高级别临床研究。基于目前的临床研究，以发作减少三50%为有效的评估标准，KD对婴儿痉挛症可能有效，总体有效率中位数为64.4%(治疗措施有效分级：C级；推荐强度：C级)。2.2.2 KD治疗1ennOX-GaStaUt综合征的有效性检索PubMed>Cochrane：(1)MeSH词检索：“Diet,Ketogenic”MeSHo(2)自