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慢加急性肝衰竭临床评分及分型系统的演变进程2024慢加急性肝衰竭（AC1F）是在慢性肝病基础上由一定的诱因引起肝功能急性失代偿的一组临床综合征，1995年由日本学者首次提出1,区别于失代偿期肝硬化，AC1F往往伴随肝脏及肝外器官的衰竭，短期内病死率高。导致Ae1F的慢性肝病包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病及药物性肝损伤等。目前针对AC1F尚无有效治疗手段对于严重AC1F,肝移植是唯一可能有效的治疗方式。但由于肝源有限，肝移植费用高及术后需要长期使用免疫抑制药物，仅有极少数患者能够接受肝移植治疗。早期识别AC1F能够使一部分患者得到及时治疗，准确判断AC1F患者的预后可以更合理地分配医疗资源。目前国际上针对AC1F尚无统一的定义及分型体系，部分通用的分型标准缺乏循证医学证据，尚需要进一步的临床验证。本文通过分析AC1F评分及分型的发展过程，研究各个评分及分型之间的差异及适用情形，探讨各评分及分型标准联合使用的可能性，以期帮助临床医生更好地制订治疗方案。IAC1F评分系统1.1. 终末期肝病模型（ME1D）评分ME1D评分是目前应用最广泛的AC1F评分标准之一，最初用于评估经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后3个月病死率,后续研究证实ME1D评分能够对等待肝移植患者按照疾病严重程度和短期死亡风险进行优先级排序，并预测AC1F患者的短期非肝移植病死率2oME1D=3.78nTBiI(mgd1)+11.2×1n国际标准化比值(INR)+9.57×1n肌酬mgd1)+6.43X病因(胆汁性或酒精性为O,其他为1X为了避免原有肾病患者评分被高估，肌酊上限设定为4mg/d1。低钠血症是等待肝移植的失代偿期肝硬化患者死亡的独立危险因素，因此经过更新后的ME1D-Na评分中纳入了血清钠的计算，ME1D-Na=ME1D分值+1.59135-Na(mmo11)oME1D3.0是在ME1D-Na基础上进行的优化版本，其纳入了患者性别和血清白蛋白作为变量，同时更新了变量的模型系数并修订了肌酊上限。ME1D3.0=1.33×(女性=1,男性=0)+4.56×1n(TBiI)+0.82×(137-Na)-0.24×(137-Na)×1n(TBiI)+9.09×1n(INR)+11.14XIn(血肌酊)+1.85×(3.5-血白蛋白)-1.83(3.5-血白蛋白)×(血肌酊)+6。ME1D评分可用于预测非肝移植AC1F患者的病死率，还可用于预测等待肝源及肝移植后患者的病死率,有研究发现ME1D评分30分的患者5年移植生存率明显低于ME1D评分较低和中等的患者，而且高ME1D评分患者总住院时间也更长，表明重症AC1F的移植效果劣于轻症30ME1D及其衍生评分是临床上广泛使用的经典评分，动态监测能提高对患者预后的判断。但是由于该评分系统未纳入炎症相关指标,可能会导致一部分感染相关患者评分被低估。1.2. 亚太肝病学会(APAS1)AC1F研究协作组(AARC)评分APAS1于2009年首次提出AC1F的定义，于2014年和2019年进行了修订，并增加了儿童AC1F诊治的相关内容4o该研究将AC1F定义为在慢性肝病基础上4周内出现急性肝损伤的一组症候群，主要表现为黄疸和凝血障碍（血清TBi1>5mgd1,INR>1.5或PTA<40%）,并发腹水和/或肝性脑病,有较高病死率。该研究将入选标准限定在非失代偿期肝硬化的慢性肝病基础上，侧重于监测肝脏本身指标的变化，提出肝脏的再生功能对于疾病恢复的重要性,同时增加了4天和7天的动态AARC评分来评估预后。AARC评分主要由5项参数组成，包括TBi1血肌酊、血清乳酸、INR和肝性脑病,总分515分,其中57分为I级，810分为II级，1115分为In级，AARC评分>10分的患者应列入肝移植5oAPAS1认为,AC1F的诱因仅来源于肝脏（酒精、病毒、药物、自身免疫等因素），一些肝外器官衰竭的表现，例如急性肾功能不全（AKIX脓毒症、急性静脉曲张出血（AVB）往往是AC1F的并发症而不是诱因。研究发现，虽然HBV相关AC1F较其他慢性肝病为基础的AC1F短期病死率更高6,但由于HBV相关AC1F患者有较高比例的可逆转性，既往出现失代偿期肝硬化的患者在使用核苗酸类似物抗病毒后可长期保持病情稳定，因此既往出现失代偿的HBV感染者亦可纳入AARCAC1F管理7o我国学者8发现，AARC同样适用于非亚裔AC1F患者，对患者的28天、90天和180天病死率有较好的预测价值。同时一项大样本前瞻性研究证实,AARC可以很好地预测酒精相关AC1F90天病死率，AARCIn级是激素治疗无效和高病死率的独立预测因素9,此类患者应积极寻求早期肝移植。相较于欧洲肝病学会（EAS1）-C11F,APAS1研究对象中HBV所占比例更高，对我国AC1F人群的预后评估有较强指导意义。1.3. EAS1的AC1F评分标准2013年EAS1基于一项前瞻性、多中心、随机对照研究（CARNON1C研究），提出使用C1IF-SOFA评分来评价AC1F的严重性。该研究提出，不同于肝硬化的急性失代偿，AC1F更容易出现器官和系统的衰竭，28天病死率更高10o该指南将AC1F分为3级，（1）AC1F-1级：患者仅有肾脏衰竭；患者有一个非肾器官衰竭（包括肝衰竭、循环衰竭、凝血功能衰竭、呼吸衰竭），血清肌酊在1.51.9mg/d1伴或不伴轻中度肝性脑病;患者脑衰竭同时血清肌酊在1.51.9mg/d1o（2）AC1F-2级：患者有2种器官衰竭。（3）AC1F-3级：患者有3种及3种以上器官衰竭。多项研究发现，C1IF-SOFA评分在入住ICU的AC1F患者短期预后评估中优于SOFAs慢性健康评估（APACHEII、APACHEIV）sME1D及Chi1d-Turcotte-Pugh评分11-12,同时C1IF-SOFA评分对28天和6个月病死率的预测与C1IF-COFs评分相似12oC1IF-COFs和C1IF-CAC1F是在C1IF-SOFA基础上改良而来，其中C1IF-COFs可用于AC1F诊断和分级，而C1IF-CAC1F多用于评估AC1F预后。考虑到年龄及白细胞对预后的影响，C1IF-CAC1F评分增加相关指标用于预测28天、90天病死率13zC1IF-CAC1F=10×0.33XC1IF-OFs+0.04年龄+0.63In（WBC）-2o该研究在入院48小时内、37天、828天计算C11F-CAC1F评分，根据评分的变化将病情分为改善、恶化、稳定和波动4种情形用来评估预后。当患者出现4个或4个以上器官衰竭时，或者在入院后37天动态监测C1IF-CAC1F评分64分非肝移植病死率达到100%,为患者紧急肝移植或因治疗无效而停止非必要的重症监护提供了依据14o与APAS1标准强调肝脏本身衰竭不同，EAS1-C11F评分系统纳入的标准首先为肝硬化侧重强调器官衰竭数量及28天病死率。有研究15发现，在以酒精性肝病为主的肝硬化群体中，ESA1-C1If相较于APSA1在推测预后方面更有优势。EAS1-C11F提出感染是AC1F最主要的诱因，其次是饮酒、消化道出血及药物中毒等，其提出了系统性炎症反应综合征（SIRS）假说，认为细菌通过病原相关分子模式（PAMP）引起体内固有免疫系统过度激活进而产生细胞因子风暴和SIRS,最终引起肝脏和肝外器官衰竭160由于炎症反应在AC1F病程中扮演着重要的角色，而AC1F的诊断依据往往无法很好地预测患者结局，因此应当寻找能够预测AC1F结局并指导治疗的生物指标,如肠道微生态及微生物的血清代谢物等17O有学者18发现，部分炎症因子如I1-8、I1-6和循环白蛋白氧化还原状态（HNA2）等明显升高与AC1F短期预后不良有关。一些氨基酸如亚精胺参与促进全身性炎症反应的蛋白质合成，监测此类氨基酸水平可以有效反映体内炎症因子风暴的程度口9,细胞角蛋白18作为急性失代偿和AC1F中的生物标志物，不仅可以评估患者预后，还有可能为患者的治疗提供指导160CARNONIC研究中的一项结论与以往的认知不同：曾有过急性失代偿的AC1F患者相较于未经历过急性失代偿的AC1F患者病死率更低10,有研究发现前者表现出显著更低水平的细胞死亡标志物，提示急性失代偿过程本身可能通过一种未明的机制诱导器官对再次打击产生耐受。亚太地区尤其是我国的慢性肝病以HBV感染为主，肝脏以外的器官衰竭多见于疾病终末期，此期患者无论是人工肝治疗还是肝移植治疗效果均不理想，因此如果用该评分标准筛选AC1F患者会有一定的滞后性，该评分标准对我国AC1F的诊治意义仍有待验证。1.4. 美国终末期肝病研究联盟（NACSE1D）评分2014年NACSE1D提出感染相关AC1F（I-AC1F）的预后评估标准20,该研究定义了4种器官衰竭的概念，分别为：休克、mIV度肝性脑病、肾衰竭（需要透析）和呼吸衰竭（需要机械通气），在该研究中I-AC1F被定义为有2个或者2个以上器官衰竭合并感染的肝硬化患者，该群体有较高的30天病死率。由于I-AC1F的纳入标准过于"严格，仅统计4种器官衰竭，一项大样本研究证明，无论是对于AC1F的诊断还是对于30天无肝移植病死率的预测，NACSE1D标准敏感性均低于EAS1-C1If标准21O然而NACSE1D在预测肝硬化患者7天内病死率方面要明显优于ESA1-C1IF标准两者对28、90天病死率的预测能力相似22oNACSE1D标准同样适用于非感染性AC1F患者，但相比之下，合并感染的AC1F患者病死率更高23o一项Meta分析发现，感染是AC1F最常见的诱因，也是导致患者短期病死率升高的重要因素，南亚是AC1F发生感染最多的地区6o一项多中心回顾性研究发现，48%合并感染的肝硬化患者出现AC1F,并且由于该类患者更容易出现多器官衰竭和感染性休克，感染情况难以控制24o感染无论是作为诱因还是并发症存在，其引起的炎症很大程度上都会影响患者的预后，如高水平的C反应蛋白可以预测AC1F患者消化道出血的风险25,同时对其不良预后进行预测。而乳酸水平4mmo1/1及感染多重耐药菌是肝移植术后死亡的独立危险因素26o虽然NACSE1D标准与EAS1标准应用人群类似，但其对AC1F定义的差距巨大，例如TBiI升高和凝血功能障碍的患者符合EAS1-AC1f2级标准，而此类患者并不符合NACSE1D对AC1F的诊断标准；血清肌酊单独超过2.0mg/d1的患者符合EAS1-AC1F1级的条件，但NACSE1D标准仅将需要透析的患者视为肾衰竭，并且需要至少一个以上的器官衰竭才能被定义为AC1Fo由于NACSE1D标准"严格”的入选条件能筛选出病情更重的患者，多项研究建议将NACSE1DAC1F评价标准用于入院筛查，用来识别短期内病死率高的患者，根据具体情况考虑ICU管理或姑息治疗；对于不符合NACSE1DAC1F标准的患者可进行ESA1-C1IF评分,决定下一步是否进行肝移植治疗2201.5. 中国重症乙型肝炎小组（CoSSH）评分针对我国以慢性HBV感染为主要肝病的群体，2018年由浙江大学附属第一医院牵头的多家肝病中心提出Cossh-AC1f评分标准27,该标准将AC1F定义为：以HBV相关肝病为基础（无论是否有肝硬化）,短期病死率高的一种复杂综合征其特征是肝功能急性恶化以及肝脏和/或肝外器官衰竭。COSSHAC1F=0.523XHBV-SOFA+O.741XINR+0.003XTBi1+0.026年龄。COSSH-AC1F将Ae1F分为3级，AC1FI级：（1）单一肾衰竭（血肌酊2mg/d1）;（2）单一肝衰竭伴INR1.5或肾损伤（血肌酊为151.9mg/d1）或工度肝性脑病;（3）单一器官