2023非小细胞肺癌中可药物靶向治疗的靶点.docx
2023非小细胞肺癌中可药物靶向治疗的靶点随着二代测序（NGS）的应用和普及，非小细胞肺癌（NSC1C）中各个靶点的突变率不断被更新，也不断被赋予新的临床意义。因此SaraS.Fois等研究者发表了一篇综述口】，其中归纳汇总了NSC1C中可药物靶向治疗的7大靶点（EGFR.A1K.ROS1、KRAS.BRAF.MET、HER2）的分子流行病学及临床特征等内容（见表1）。小编特摘选该综述部分内容，盘点梳理了这7大靶点在NSC1C中的突变率、主要突变类型、人群特征等，与大家做一个分享！表1NSe1C中7大靶点的主要流行病学特征GeneMostCommonVariantsPreva1enceAgeGenderSmokingHistotogyPrognosticSignificanceEGFRMutationsinexons19and2110-16%inWesternpopu1ations,40-50%inAsians.bungerpatientsFema1esNeverSmOke15AdenocarcinomaRcspoructospecificTKk,T7%MpredictorofresistanceA1KEM14-1Kvariants1-10%ofNSC1CYoungerpatientsFema1es?Notc1earNewrsmokersAdenOCdrdnOmaAggrvttivetumotsrresponsetospecificTKfcROS1CD74ROS1variants0.X6%ofNSC1Cungerpatients1ma1<sNcwrSmOkC13Adenocarcinoma1essaggressivetumors,rcsponsrtospecificTK1sKRASMutationsincodons12and1330-40%ofNSC1C,morecommoninCauaBiansO1deragesMa1es?NotdearSmokenAdenocarcinomaPoorprognosisorresponsetoTMs?Notc1earBRAFMutationsinexon152-4%ofNSC1CNopredi1ectionV600Einfema1esandothersinma1esSmdCeniAdenocardnomaAggiessivehunotandpoorprognosis?NOtdear.ResponsetoBRAFinhibitors.METMutationsinexon14,amp1ificationMutationsin1-10%ofNSC1C,amp1ificationin5-22%O1deragesNotc1earSfnOkef5AdenocarcimvnaandResistancetoECffi-TKIs.ResponsetoMETInhibitonkHEK2Mutationsinexons18-21,amp1ificationMutationsin2-3%andamp1ificationsin2-5%ofadenocarcinomasNotdearMutMionsinfema1esandamp1ificationsinma1esMutationsinneversmokersandamp1ificationsinex-smokersAdenocardnomaRaminSCCResistancetoEGFR-TKb?NotdearNSQ-Cnon-snuB*111ungcancer;SCCsquamogce11CardnOma;TKk:tyn>MncIdnaseinhbiters;EM14:Cehinodennmthbu1c-asMKiatedptdnIike-11EGFR基因EGFR也称为RBBsERBBI和HER1,是位于7号染色体短臂的基因。EGFR基因在肿瘤细胞增殖、细胞凋亡的抑制、血管生成、转移进展和化疗耐药中发挥了关键的作用。主要突变亚型：外显子19和21突变在NSC1C中,约90%的EGFR突变是19号外显子缺失突变DE119)和21号外显子1858R突变(1858R),这两种类型被称为经典或常见EGFR突变，仅DE119就有至少30个亚型已被确定，占所有突变的45-60%,而1858R占所有突变的35%-45%o流行病学：西方人群为10-16%,亚洲人为40-50%o有研究显示中东和非洲人群的发病率略高于西方人群，但仍低于亚洲人群，而在大洋洲民族和其他地中海岛屿人群中观察到的患病率略低,约占12%。人群特征：多为年轻患者、女性、从不吸烟者、腺癌EGFR突变的患者普遍较年轻，女性的突变率高达69.7%,从不吸烟者的突变率高达66.6%o 2.A1K融合基因A1K基因定位于2号染色体长臂(2p23.2-p23.1),A1K基因在大脑的发育过程中起着至关重要的作用。主要突变亚型：EM14A1K融合基因A1K基因的融合形式以EM14-A1K融合居多，占80%。而EM14-A1K融合变体（Variant）亚型中以变体1、2和3a3b最为常见，占所有EM14-A1K融合突变的80%以上。流行病学：占NSC1C的1/0%一项研究报道，与新西兰欧洲人（4.4%）相比，亚裔（22.0%）、太平洋裔（10.8%）和毛利裔（6.9%）患者的A1K阳性率更高，其他研究也得出了类似结果。人群特征：多为年轻患者、无明确的好发性别、从不吸烟者和腺癌占绝大多数A1K融合阳性患者的好发年龄为40-50岁，无明确的好发性别，高达70-80%的患者从不吸烟，虽然A1K融合在肺腺癌中占绝大多数，但在肺鳞癌中也可见零星报道。 3.ROS1融合基因ROS1基因位于染色体6q22,对其功能知之甚少。主要突变亚型：CD74-ROS1融合CD74-ROS1占所有ROS1融合阳性的32%o流行病学：占NSC1C的0.9-2.6%R0S1在NSC1C中的总突变率为0.9%-2.6%,在亚洲、欧洲和北美的发生率相似，全球患病率约为19%.人群特征：多为年轻患者、女性、从不吸烟者、腺癌ROS1融合阳性患者普遍年轻、从不吸烟、以腺癌居多，这几点特征与A1K融合阳性的患者特征相似，而ROS1融合阳性更常见于女性患者，这点又类似于EGFR突变。 4.KRAS基因KRAS基因位于12号染色体的短臂（12p12.1）,KRAS是一种原癌基因，是调节细胞增殖、成熟和分化的“开关"。主要突变亚型：12和13密码子突变在NSC1C中，绝大多数KRAS基因突变发生在第12和13个密码子中（很少发生在第61个密码子中），亚型包括G12C、G12V和G12D突变。流行病学：占NSC1C的30-40%,在白种人中更常见在NSC1C中，约三分之一的病例发生KRAS突变，KRAS突变在西方人群中比亚洲或澳大利亚人群更常见，突变率分别为23-33%和人群特征：多为年长患者、无明确的好发性别、吸烟者更常见、腺癌为主KRAS突变在长期吸烟者中比从不吸烟者更常见,突变率分别为20-44%和6-10%o 5.BRAF基因BRAF基因位于染色体7q34位置上，BRAF突变可导致MAPK/ERK信号通路失控，导致细胞异常增殖。主要突变亚型：15外显子突变BRAF突变通常分布于第11和15号外显子中，后者居多。BRAF突变分为3类（I类、II类HI类），其中I类的V600E突变是最主要的，占所有BRAF突变的20-30%o流行病学：占NSC1C的2-4%在NSC1C中，约2-4%的病例发生BRAF突变，亚洲和高加索人群中的BRAF突变率类似。人群特征：无好发年龄、V600E好发于女性+非V600好发于男性、吸烟者、腺癌BRAF突变以男性（61%）和既往吸烟者（81%）为主，但是其中的I类突变几乎相反，好发于女性和从不吸烟的患者中。BRAF突变几乎仅在肺腺癌中检测到，而在肺鳞癌病例中鲜有报道。 6.MET基因MET基因，也称为肝细胞生长因子受体(HGFR),位于7号染色体长臂(7q21-q31)主要突变亚型：14外显子跳跃突变，扩增在NSC1C中，MET驱动基因异常类型的三种主要类型是14号外显子跳跃突变，MET基因扩增和蛋白过表达。流行病学：NSC1C中，突变占1J0%f扩增占5-22%在NSC1C中，MET14号外显子跳跃突变的发生率为1%至10%,亚洲人的发生率低于西方人。EGFR突变NSC1C经EGFR-TKI治疗耐药后，MET扩增患者约占5-22%,因此，未经治疗的MET扩增的发生率显著更低，约为2%-5%o人群特征：多为年长患者、性别不详、吸烟者多见、鳞癌突变率高于腺癌MET驱动基因异常NSC1C患者的年龄与EGFRxKRAS和BRAF突变相比更大，中位年龄为72.5岁，三分之二携MET14号外显子跳跃突变的患者为当前或既往吸烟者，肺鳞癌患者中的MET突变率高于肺腺癌患者。 7.HER2基因HER2是位于17号染色体长臂的基因。主要突变亚型：18-21外显子突变，扩增在NSC1C中，HER2突变常集中分布在酪氨酸激酶结构域的前四个外显子（18-21外显子），其中最常见的突变为20号外显子插入突变。流行病学：肺腺癌中，突变占2-3%,扩增占2-5%HER2突变和HER2扩增分别见于2-3%和2-5%的肺腺癌，HER2突变在亚裔患者中的患病率高于其他人群。人群特征：年龄不详、女性多突变+男性多扩增、从不吸烟者多突变+既往吸烟者多扩增、腺癌好发+鳞癌罕见HER2突变与女性和不吸烟者相关，而HER2扩增则相反，在男性和既往吸烟者中更常见。HER2突变在肺腺癌亚型之间的突变率不同，主要见于腺泡为主型腺癌（APA）、乳头为主型腺癌（PPA）、微浸润性腺癌（MIA）和浸润性粘液腺癌（IMA）,在肺鳞癌中只有零星报道。参考文献：1FoisSS,Pa1iogiannisP,Zine11uA,eta1.Mo1ecu1arepidemio1ogyofthemaindruggab1egenetica1terationsinnon-sma11ce111ungcancerJ.Internationa1journa1ofmo1ecu1arsciences,2023,22（2）:612.https:/doi.Org/10.3390ijms22023612
