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制药工业中结晶过程的最新进展2023目录摘要1?引言2?晶体工程32. 1.概述3?多晶型4?客体分子修饰72.3.1.概述7?盐7?共晶7?溶剂化物8?晶体结构预测8?晶体工程的其他发展9?溶液结晶过程控制及设计93. 1.概述9?过程分析技术IO?溶液结晶过程控制11?非模型控制策略11?基于模型的控制策略12?新型溶液结晶过程的设计13?基于APIs特征的溶液过程设计13?新型结晶器13?结论16?参考文献16摘要结晶是古老的分离与提纯单元操作之一，如今已发展成为生产具有特定性质的高附加值产品以及建立高效制造过程的技术。本文中，我们综述了制药工业中晶体工程以及结晶过程设计和控制的最新研究进展，系统地总结了理解和开发新型晶体如共晶、多晶型、溶剂化物的方法，包括一些重要的进展，如第一个共晶药物EntreStO（诺华）的诞生以及Orkambi（福泰）连续制造过程获批。与不同的过程控制策略和新型的结晶器相结合，传统的釜式和日渐成熟的连续结晶过程正不断地满足制药工业的需求。结晶过程的设计和控制已使几种创新型结晶器的设计实现连续操作且性能良好。本文还综述了过程分析技术最新的重要研究进展。关键词：结晶；晶体工程；多晶型；结晶过程设计和控制；晶体粒度分布引言过去的几十年中一些著名的案例推动了制药工业中结晶过程的重大进步。例如，沙利度胺在20世纪50年代末、60年代初作为一种镇静剂或催眠剂投放市场，很多孕妇用来缓解妊娠反应。然而，R构型可以作为镇静剂，其光学异构体S构型则是致畸剂，从而导致了近万名婴儿畸形口，2。另外一个案例发生在利托那韦药物上市18个月以后的1998年。利托那韦出现了更为稳定的晶型(晶型II)3,此晶型与原研晶型相比溶解度更低，从而导致了口服药物的生物利用度问题4。2008年的另外一个案例中，美国和欧洲召回了罗替戈汀，因为其在存储的过程中出现了新的晶型。因此研究存储过程中固体药物的稳定性以保证药品质量引起了广泛关注5-7。固体的不同晶型会使产品有不同的效果，如降低溶解度、溶解速率或增加片剂硬度。因此，作为关键环节的结晶技术被用来控制影响固态转变的因素8。美国食品药品监督管理局(FDA)以及其他管理机构设定了严格的标准来保证药物的安全性和稳定性。自上而下的深入监管为药品的生产提出了更高的标准，特别是对结晶过程。基于这些案例以及分子尺度成核和生长的理论进展9-12,结晶过程正在从基于经验的技术向基于事实和理论的方向进步。由于对药物性质和药效的迫切需求，药物生产环节正考虑使用自动化过程以及连续生产设备13-15。釜式过程的精确调控以及连续过程的设计使得产品质量和生产效率得以提高。结晶过程控制的巨大进步提高了晶体产品的不同方面的性质，如晶体粒度分布、晶型、形貌、纯度、振实密度、流动性、可压缩性、溶解度和溶解速率结晶过程中的粒数衡算模型的建立使得人们对主要的变量如聚接、破碎、添加剂和杂质以及过程控制策略、晶体材料的性质有更好的理解20。以下两个因素推动了结晶过程控制的研究进展：一是结晶过程机理的进展；二是过程分析技术的出现20-23。近些年，连续结晶过程已经吸引了越来越多的关注。混合悬浮混合出料(MSMPR)结晶器是广泛应用的连续结晶器类型，它可与不同的控制策略相结合,包括非模型控制和模型控制策略24,25o最近开发的平推流结晶器(PFC)、段塞流结晶器(SFC)、微通道结晶器、气升式结晶器、喷射流混合结晶器对优化晶体质量表现出了良好的效果。振荡挡板式结晶器(OBC)已经实现了实际的应用26-29o此外，将其他单元操作与结晶过程相结合以及引入新的设计增强了过程的效率30-33。在本文中，将有助于制药结晶过程发展的因素分成了两部分：晶体工程及溶液结晶过程设计与控制。晶体工程2.1.概述“晶体工程”概念是Schmidt于1971年首次提出的34。如今晶体工程已经成为设计固体药物特定性质的有效工具35。正如Cherukuvada和Nangia所指出的(图1)36,药物固体结构的多样性给产品质量的优化提出了很多可行性。不同分子间作用力和排列方式可以用于在分子水平上细微地调整晶体结构，从而获得理想的物理和化学性质34,37。“微调”包括引入客体分子形成多组分的晶体，筛选结晶条件找到不同的排列结构或构型，使用特制的添加剂或固液界面促使晶体成核和生长。Po1ymorphsAmorphousPo1ymorphsofso1vatesa1tco-crysta1mp1ex5:11:11:5Continuousso1idso1utionsDisntinuousso1idso1utionsSo1idSo1vent/sa1t-former/co-former/meta1Isomorphousso1idNon-isomorphousso1idEutectic图1药物固体结构的多样性36。多晶型1998年的利托那韦事件给药剂师以及晶体工程师以警示3。多晶型在基础研究和知识产权领域越发引起重视。随着多项原研药专利到期，仿制药市场出现很大的扩张，除了对药物安全的影响，多晶型还是仿制药开发中的关键因素。如何使用科学系统的方法而不是偶然的机会筛选多晶型成为很重要的课题。11inaS和GoOdman38总结了不同结晶实验的时间尺度。结晶过程越快，越容易得到不稳定的晶型（图2）38oMirmehrabi和Rohani39开发出了基于原子电负性选择溶剂来制备所期望晶型的方法。氢键的形成能力可以通过计算溶剂、溶质的局部电荷分布来预测。A1IeS0等40开发了详细的数据库，包括218种有机溶剂的24种性能指标。主元素分析和自组织图谱分析使得溶剂选择更方便快捷。除了溶剂数据，高通量的结晶平台，如CryStaIMaX（TranSForm制药公司）和Crysta116TM（Avantium技术公司）可以高效地辅助给定药物的活性成分多晶型的筛选。PfUnd和MatZger41建立了一种高密度形式聚合物诱导的异相成核平台，其中，288种不同的聚合物作为结晶的引导剂来获得新晶型。基于溶剂筛选和高通量结晶平台进行系统的晶型筛选的进步为制备目标晶型提供了帮助。多变量控制系统的发展（如控制溶剂、温度和过饱和度）以及与高通量X射线衍射仪或拉曼检测仪相结合进行自动测样是制药工业中迫切需求的41,42O通过对比所有可能晶型的药效，可以筛选出最好的备选晶型并进一步开发利用。MonthsDaysHoursMinutesSecondsFavorsstab1epo1ymorphsFavorsmetastab1epo1ymorphsSo1id-stateexperimentsSo1vent-mediatedexperiments图2结晶过程中的时间尺度及其对晶型稳定性的影响38。近年来药物有效成分的晶型转变引起了很大关注，研究者正寻求生产或保持药物特定晶型稳定性的方法。很多报道对晶型转变的机理和条件进行了研究。在制药工业中，研究已经报道了影响药物特定晶型生产和稳定性的两种转晶机理，即溶液介导转晶和固态转晶。由溶解度差所驱动的溶液介导转晶通常可以分为三个步骤：介稳晶型的溶解；稳定晶型的成核；稳定晶型的生长43。在过去的几年中，转晶模型和在线的组成分析仪器有助于对转晶机理的研究和不同体系中转晶条件的优化44-46。研究者通过对成核过程中的温度、搅拌速率、溶液类型、酸度、晶种添加和其他变量进行了研究。成核速率或者新晶体形式的生长速率通常被指认为速率决定步骤。Takeguchi等47在放大生产过程中一步成功制得高纯度目标晶型。通过溶剂和温度筛选实验，较高的温度和具有氢键供体的溶剂更容易促进氢键的形成，对晶型的优化和实验设计提供了指导。固态晶型的转变会在制剂和药物存储过程中发生。影响因素包括干燥、研磨、制剂、压片以及存储过程中的温度和湿度。对这些影响因素的大量研究为制剂和存储过程中的条件要求给出了指导意见。添加剂和赋形剂具有抑制晶型转变的作用，这为保持晶型稳定提供了有效的可研方法。对“多晶型”的研究表明，无定形可以被认为是一种特殊的晶型48。对无定形药物的研究开发重点在于对溶解度和溶解速率优势的利用以及对其不稳定性的避免。对无定形药物的开发是一种提高水溶性差的药物的口服给药利用度的有效方法，如图3所示49-52。现在已有很多成功应用的例子，对溶解度的提高可以通过热力学的方法进行定量的测定53,54o然而，由于无定形药物过高的热力学活性，其稳定性是一个巨大的挑战。为了克服无定形药物容易转变及重结晶的性质，对其制备和存储条件以及相应的添加剂和赋形剂进行了研究。药物无定形分散剂可以通过稳定剂保持稳定，稳定剂可以改变玻璃态转化温度或形成非共价键从而改变其结晶的速率55。作为单一相的混合物，共无定形制剂可以通过小分子量的配体制备。与聚合物及介孔氧化硅相比，小分子量的配体可以有效地减少稳定剂的使用量56,57o1)IRso1iddosageforms10080I42%6040I30%200C1assIIIHighso1ubi1ity/1owpermeabi1ity1%I4.5%WII170%PrOPOrtionOfmarketeddrugsvs.PiPe1inedrugs1) Crysta1modifications- Metastab1epo1ymorphs- Sa1tformation- Co-crysta1formation2) IRso1idora1dosageformswithsurfactant3) Partic1esizereduction-Micrization-Nanocrysta1s4) Amorphization5) Cyc1odextrincomp1exation6) 1ipidformu1ations-Se1f-emu1sificationsystems-1iquidfi11edcapsu1e7) pHmodificationC1assIV1owso1ubi1ity/1owpermeabi1ity1) IRso1iddosageformswithabsorptionenhancer2) IRso1iddosageformsSo1ubi1ity1) CombinationofapproachesforBCSc1assI1andabsorptionenhancer2) SameapproachesasBCSc1assI1图3由Amidon等51所定义的生物药剂分类系统(BCS)。不同类别药物可行剂型以及市场药物和研发中药物中的不同分类份额(柱状插图)49,52o客体分子修饰3) 3.1.概述通过引入客体分子，晶体工程提供了优化药物有效成分性质的方法，并且在药物开发中可以用作延长（或避开）专利的策略。客体分子如成盐剂、配体、溶剂等可以进入晶格，在不改变药物化学成分以及生物活性的前提下对其晶体的缺陷进行改善。所关注的晶体性质主要包括晶体粒度、形状、稳定性和水溶性,因为90%的新候选API在研药物不具有良好的水溶性57。盐成盐被广泛应用于离子型药物，FDA所批准的超过半数的药物有效成分是药物盐。离子化的药