2023结直肠癌分子标志物检测及靶向治疗.docx

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1、2023结直肠癌分子标志物检测及靶向治疗结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位。近年来，随着精准医学及靶向药物的发展，分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌患者带来更好的生存获益。相关分子标志物的检测对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面均起到重要作用。常规分子标志物检测目前国内外已有的相关指南及实践推荐检测的结直肠癌相关基因包括RASxBRAF和MMR等。RAS基因点突变KRAS、NRAS均参与（EGFR）的信号转导，调控细胞生长、分化、增殖和存活。其中KRAS点突变的发生率为40%50%,NRAS点突变为3.8%常规需

2、要检测的位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子。多项研究表明，RAS野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，尤其对于原发灶位于左半结肠和直肠的患者；而对于RAS基因突变患者，无法从抗EGFR单抗中获益,一般采用化疗联合VEGF单抗治疗；BRAF基因点突变BRAF基因位于RAS基因下游是RAS-RAf-MEK激酶通路上的关键成员。BRAF在亚洲结直肠癌患者中突变率为5.4%6.7%,其中90%为BRAFV600E突变，而非V600E突变结直肠癌整体预后与BRAF野生型相似，也不影响抗EGFR单抗的选择，因此BRAF非V600E突变检测尚不常规开展。NCCN指南和CSC

3、O指南对BRAFV600E突变mCRC患者的二线治疗均推荐西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼（BRAF抑制剂）或西妥昔单抗+BRAF抑制剂MEK抑制剂的联合方案；微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复（MMR）蛋白表达MSI状态和MMR蛋白表达是包括结直肠癌在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂效果的预测指标,其中MSI-H/dMMR整体发生率约15%,在晚期结直肠癌中约占5%通常检测5个微卫星位点：BAT-25.BAT-26.D2S123sD5S346和D17S250;当2个微卫星位点显示MSI,即可诊断为MSI-H;1个显示MSIz可诊断为MSI-1;没有任何位点显示MSI,即MSS。而MMR相关蛋白为4

4、个：M1H1、MSH2、MSH6和PMS2,其中1种表达缺失，判定为错配修复基因缺陷（dMMR）；全部阳性厕判定为错配修复基因完整（pMMR）o一般而言，dMMR相当于MSI-H,pMMR相当于MSI-1或MSSoMSI-H状态的n期和m期结直肠癌患者，其预后一般优于MSS患者。MSI-H的n期患者，一般预后较好，且不能从氟尿喀咤类单药化疗中获益，建议期患者术后常规进行MSI检测；其他分子标志物检测除上述常用分子标志物外，目前其他潜在的分子标志物在结直肠癌中的发生率低，临床意义及靶向治疗的反应性尚在评价中，如Her-2扩增/过表达、PIK3CA突变、NTRK融合和肿瘤突变负荷（TMB）等。He

5、r-2结直肠癌中Her-2扩增/过表达的总体发生率约为5%,与KRAS、NRAS和BRAF突变存在相互排斥,且在原发肿瘤与转移瘤之间高度一致。推荐对于经标准治疗失败后的mCRC患者可进行Her-2扩增/过表达的检测。目前NCCN指南和CSCO指南均推荐Her-2扩增/过表达患者可接受抗Her-2靶向药物的治疗（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗.曲妥珠单抗联合拉帕替尼），但两个指南的差别在于CSCO指南推荐在姑息三线及三线治疗以后使用，而NCCN指南则对姑息一线、不能耐受高强度治疗的患者也有抗Her-2治疗的推荐；NTRK基因融合NTRK基因融合在结直肠癌中比较罕见，发生率为0.35%o由于NTRK基因

6、融合发生率极低,目前仅推荐在标准治疗失败后或者筛选临床研究的患者中进行检测。NTRK抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼）仅对携带NTRK融合的患者有效，而对突变患者无效；PIK3CA突变PIK3CA在中国人群中突变率仅为3.5%,可与RAS突变共同存在。有研究表明PIK3CA突变可能是对阿司匹林治疗有效的预测标志物。此外，由于PIK3CA突变与抗EGFR单抗疗效的相关性目前尚不能完全确定，因此目前尚不推荐常规行PIK3CA突变检测;肿瘤突变负荷（TMB）TMB是肿瘤组织DNA中基因组突变数的指数，是测量肿瘤体细胞内编码蛋白的平均IMb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各

7、种形式的突变。FDA于2023年6月批准了免疫检查点抑制剂用于治疗高肿瘤突变负荷（TMB-H10个突变/兆碱基）的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿童患者。目前在结直肠癌中尚不推荐常规行TMB检测。结直肠癌相关蛋白表达检测结直肠癌相关蛋白表达的检测对判定肿瘤来源、类型、恶性程度、耐药和预后均有指导意义，常用于结直肠癌的鉴别诊断或辅助诊断。表1与结出肠癌鉴别诊断/桶助诊断行关的免疫组织化学(IHC)标志物IHc分子标志物说明登胚抗原(CEA)缰尉角垂门201CK20)WUftSri7(CK7)上皮米底标氾.用F内胚瓜来源肿幡.少收成人上皮细胞M良性肿亦可衣达胃肠上皮移行上皮M1rW细袍东深帐记.神

8、经内分泌聆剪常掰性,用于壑别诊断上皮来舞标记,通常在朦麴中友达.朦上皮和移行上皮缰电表达.北上皮来源缰跑无及达.内曲道来沐的腺就前为阴性D2-4O富含AT序列特异性站合IK向2(SATB2)绒毛垂门(Viuin)淋巴管内皮细胞较为特讦的标上:物.是肿物淋巴管形成和淋巴管侵犯的：要标记.用于评估淋巴管密度仅在大Mk消化遒期税.价的及免疫系统中衣达较高.在其他组织中基本不表达。SATB2RCK7f11CK2O检酒.可提升结直肠密诊断率城Eah”.明状缝的上皮细躯达.在W肺道忍性肿脩中阳性表达率高.可用f器别诊断遗传易感性基因检测与结直肠癌相关的家族遗传性疾病：家族性息肉病、林奇综合征和P-J综合征

9、等；其中遗传易感基因包括TP53、RB1xAPCxMMR和STK-11等。如APC突变与家族性腺瘤性息肉病(FAP)有关，如怀疑FAP而APC基因无突变者，还需要进一步检测MUTYH基因突变；林奇综合症发病与MMR基因的胚系突变有关，约70%由MSH2和M1H1突变所致，其余30%多由MSH6和PMS2突变所致。对结直肠癌的遗传易感性基因的检测需要在胚系细胞(精子、卵子)中检测才能明确，临床上常用外周血淋巴细胞或口腔黏膜细胞代替。在结直肠肿瘤中发现的突变如果在外周血淋巴细胞或口腔黏膜细胞中得到证实，就可推定患者所有细胞都携带有该突变，可以认为是胚系突变。分子标志物检测的适应证与时机综上所述，对

10、于所有mCRC患者,均推荐在综合治疗前行常规分子标志物检测(RAS基因突变、BRAF基因突变、MSI状态/MMR蛋白表达），根据结果制定个体化治疗方案。对于经标准治疗失败的mCRC患者,可进行Her-2扩增/过表达和NTRK基因融合的检测;PIK3CA突变检测和TMB检测仅限研究使用。对于怀疑诊断家族性息肉病、林奇综合征和P-J综合征等家族遗传性疾病者，推荐行相关遗传易感性基因的胚系突变检测。注:FAP:家族性腺栩性息肉病;P-J综合征:黑斑息肉病;MMK:错配修史基因;MS1:微卫星不稳定结直肠癌靶向治疗基于上述分子标志物的检测，目前临床上针对结直肠癌靶向治疗主要包括抗VEGF/VEGFR为

11、靶点、针对以EGFR为靶点的靶向治疗及多靶点激酶抑制剂类药物，具体如下：结直肠癌靶向治疗靶向EGFR西妥昔单抗、帕尼单抗靶向VEGF/VEGFR单克隆抗体：贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗小分子TKh瑞戈非尼、昧暧替尼靶向Her-2曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼、DS-8201靶向BRAF维莫非尼、康奈非尼靶向NTRK拉罗替尼、恩曲替尼靶向KRASG12CSotorasib,Adagrasib注：红色表示已在国内批准上市临床应用结直肠癌靶向治疗临床应用一线治疗MSI-H/dMMR：帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、恩沃利单抗MSSMSI1PMMfRAS/BRAF野生型：左半：西妥昔

12、单抗右半：贝伐珠单抗RAS/BRAF突变型：贝伐珠单抗二线治疗贝伐珠单抗可跨线使用RAS/BRAF野生型：一线：贝伐珠单抗二线：贝伐珠单抗/西妥昔单抗一线：西妥昔单抗一二线：贝伐珠单抗RAS/BRAF突变型：贝伐珠单抗三线治疗瑞戈非尼、味噬替尼、贝伐珠单抗联合曲氟尿背替匹嘴咤RAS野生/BRAFV600E突变：西妥昔单抗蚀立替康+BRAF抑制剂西妥昔单抗+BRAF抑制剂土MEK抑制剂HER-2扩增/过表达：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗位帕替尼NTRK融合：拉罗替尼、恩曲替尼三线以后PD-1抑制剂联合TKI、安罗替尼、临床研究随着对结直肠癌发病机制的深入研究以及治疗新靶点的发现，相信靶向治疗药物会在未来结直肠癌的综合治疗中扮演更为重要的角色。参考文献1中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌专家委员会.结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识J.中华胃肠外科杂志，2023,24(3):191-197.2中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会，中国抗癌协会大肠癌专业委员会，国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会.结直肠癌靶向治疗中国专家共识JCD.中华普通外科学文献(电子版)，2023,17(1):1-8.