2023子宫浆液性癌和子宫癌肉瘤HER2靶向治疗相关研究和发展前景.docx

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1、2023子宫浆液性癌和子宫癌肉瘤HER2靶向治疗相关研究和发展前景子宫浆液性癌（USC）和子宫癌肉瘤（UCS）是子宫癌的两种罕见组织学亚型,具有不同的分子特征和侵袭转移潜力。由于传统的粕类化疗对USC和UCS的有效性低，耐药和复发率高，因此需要开发新的靶向疗法。在这些癌症中癌基因人表皮生长因子受体2（HER2没到越来越多的关注,HER2蛋白过表达和/或c-ERBB2基因扩增在USC中的发生率为30%至35%,在UCS中为15%至20%本综述总结了HER2靶向疗法现有的临床和临床前证据，以及正在进行的临床试验，并讨论了进一步发展和研究的潜在领域。研究背景子宫内膜癌是发达国家较常见的妇科癌症。据估

2、计，2023年，美国有65950例新诊断病例和12550例死亡归因于子宫内膜癌。子宫内膜癌的发病率每年都在增加，预计到2040年将超过结直肠癌成为第三大常见癌症。子宫浆液性癌（USC）是子宫内膜癌的一种高级别组织学亚型，具有侵袭性生物学特性，复发率高，生存率低。对于晚期疾病（即In-IV期）,5年生存率估计仅为37%尽管USC仅占子宫内膜癌的10%,但占高达40%的子宫内膜癌相关死亡。子宫癌肉瘤（UCS）,以往称为恶性苗勒管混合瘤（MMMT）,也是一种罕见的具有生物学侵袭性的子宫内膜癌亚型。UCS在所有妇科癌症中所占比例不到6%oUCS的5年生存率显著低于子宫内膜癌。use和UCS的生物学特征

3、，罕见性,对标准化疗的耐药性以及超高死亡率强调了开发更有效的新型靶向疗法的必要性，特别是对于晚期和复发性疾病。人表皮生长因子受体-2(HER2)由ERBB2基因编码,在许多不同的实体恶性肿瘤中，其扩增导致HER2过表达。HER2是人表皮生长因子受体(HER)酪氨酸激酶受体家族的成员。激活后，其与HER家族中的其他酪氨酸激酶受体(HER1EGFR.HER3和HER4)二聚化，并通过丝裂原活化蛋白激酶和PI3K信号级联诱导信号转导。这种酪氨酸激酶活性导致进一步促进恶性细胞潜力的基因的诱导。在妇科恶性肿瘤中，HER2过表达最常见于子宫内膜癌(17-30%)和卵巢癌(5-60%X具体而言，USC中HE

4、R2表达率估计为30%-35%,而文献中UCS的HER2表达率差异更大，估计在6%-56%之间。与在许多癌症中一样，HER2已被证明是一种不良预后标志物，但也代表了新型疗法的潜在靶点。本综述讨论了USC和UCS中HER2受体的功能，支持各种检测和定量方法的证据，以及正在彻底改变HER2阳性USC和UCS患者治疗范式的当代治疗进展。HER2在肿瘤发生中的作用人HER2(c-erbB2)基因产物编码包括富含半胱氨酸的细胞外配体结合结构域、疏水性跨膜区和细胞内酪氨酸激酶结构域的受体蛋白。HER-2/neu是EGFR家族其他成员(ErbB1、ErbB3和ErbB4)异二聚化的首选伴侣，因此在协调负责调

5、节细胞生长和分化的复杂ErbB信号网络中起着重要作用。已在多种癌症中发现HER2基因扩增和突变。HER2检测和评估注意事项肿瘤HER2检测可以通过多种方法进行，USC和UCS检测没有标准化的方法和评分系统。现有的选择包括免疫组化（IHC）,根据阳，的中瘤细胞的百分比和细胞膜染色的强度进行评分。也可以使用荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGSX检测方法不一致最近的研究评估了USC中HER2阳性率是否因使用不同的检测方法和评分系统而有所不同。妇科肿瘤学组（GOG）发表了来自大量晚期或复发性子宫内膜癌患者的数据，在USC患者中，61%通过IHC染色发现HER2过表达，只有21%通过FISH发现H

6、ER2基因扩增。2013年，Buza等人的研究表明，在USC样本中，IHC和FISH的一致性为75-81%,具体取决于所使用的评分标准。由于这些数据均低于ASCO/CAP指南中乳腺癌HER2评分的推荐一致性95%作者建议对所有USC病例进行标准化IHC和FISH检测，直到检测一致性提高。2023年，K1c等人评估了2192例USC,发现使用不同的IHC标准时，其队列的HER2阳性率为12.3%-16.3%,使用不同的ISH标准时为18.6-19.6%,NGS为10.5%。最近的一项调查研究报告，在美国，实验室SCHER2检测实践不一致。最常见的是IHC,结果模棱两可时使用ISH(254/286

7、,88.8%最常用的评分标准是2018年ASCO/CAP指南195/281(69.4%)力只有16.0%(45/281)使用了USC专用指南，基于Fader等人2018年临床试验指南。这些数据引起关注，实验室的非标准化检测方法可能会显著影响患者接受HER2靶向治疗的资格。另外，尚未确定不同的检测方法与HER2靶向治疗疗效的相关性。HER2瘤内异质性使HER2分类更加复杂的是，HER2表达的瘤内异质性(定义为至少5%的肿瘤的HER2表达强度至少改变2级)在USC中很常见,发生率为31%-100%o新型检测方法目前，正在探索NGS技术在评估肿瘤HER2状态方面的潜在效用。关于USC的研究较少相关研

8、究报告NGS对HER2基因扩增具有高度特异性,但在评估局灶性表达或低水平肿瘤时灵敏度低于IHC或FISHoK1c等人发表了大型队列研究，与显色ISH结果相比，使用NGS检测USCHER2扩增，一致性为91.6%,阳性预测值为60.3%oHER2作为预后标志物在这一点上,有大量文献支持HER2作为USC的不良预后指标。2005年,Santin等人分析了27例患者，发现HER2过表达与不良生存结局独立相关。Erickson等人报告,在169例I期USC多中心队列中,HER2阳性率为26%。HER2阳性和阴性队列在年龄、分期、辅助治疗和随访方面无显著差异，HER2阳性患者的淋巴血管间隙侵3巳较多,复

9、发较多，PFS和OS较差。多因素分析控制了潜在的混杂因素后，HER2阳性B中瘤患者的PFS较差，与HER2阴性疾病患者相比，HR为3.5(95%C11.84-6.67;p0.001HER2靶向治疗单克隆抗体曲妥珠单抗是1998年获得FDA批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的首个靶向HER2的单克隆抗体。曲妥珠单抗通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)以及抑制肿瘤细胞固有HER2介导的信号通路，阻断细胞增殖和血管生成的下游效应，具有抗肿瘤作用。获得FDA批准用于HER2阳性的早期和转移性乳腺癌,以及HER2阳性的胃和胃食管交界部腺癌。一项大型期试验评估了曲妥珠单抗在USC中的临床疗效和安全性。20

10、18年，Fader等人发表了一项多中心随机II期试验的结果,该试验比较了卡粕-紫杉醇与卡柏-紫杉醇-曲妥珠单抗在HER2过表达晚期（III-IV期）或复发性USC中的疗效（NCT01367002在该试验中，如果IHC评分为3+,或2+且FISH显示ERBB2基因扩增，则认为肿瘤HER2过表达。在2011年8月至2017年3月期间招募了61例患者，主要终点为无进展生存期（PFS工对照组的中位PFS为8.0个月，而试验组为12.6个月（P=0.005;HR0.44;90%CI,0.26-0.76%在接受初始治疗的队列中（即III-IV期患者,n=41）,对照组和试验组的PFS分别为9.3个月和17

11、.9个月（P=0.013;HR0.40;90%CIz0.20-0.80X两组的毒性相似。2023年，Fader等人发表了更新的生存分析，证实了最初的PFS结果。进一步报告了总生存期（OS差异,曲妥珠单抗队列较优。这种差异在In-IV期疾病（与复发性疾病相对）患者中较为明显，对照组的中位OS为24.4个月，而曲妥珠单抗组未达到（HR0.49;90%CIz0.25-0.97;p=0.041工在复发性患者中（n=17）,曲妥珠单抗组的PFS长出3.2个月（HR0.14;90%CI,0.04-0.53;p=0.0031基于这些数据，对于HER2过表达的III/IV期或复发性USC患者，曲妥珠单抗联合卡

12、粕-紫杉醇在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中被列为较优治疗方案（2A类推荐X迄今为止，尚未发表曲妥珠单抗在子宫癌肉瘤中的效用的临床数据。然而，临床前研究表明了曲妥珠单抗在UCS中的体外和体内疗效。帕妥珠单抗是另一种与HER2细胞外结构域结合的单克隆抗体，具有与曲妥珠单抗不同的表位。FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2+乳腺癌。正在进行一项I期临床试验(NCT05256225)1评估将曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗加入化疗用于HER2阳性、肌层浸润的MV期USC或UCS(表1I复发性患者不符合入组条件，必须在初次手术后8周内。初步研究预计将于2027年10月完成,预计入

13、组525例患者。Tab1e1.Summaryofactivec1inica1tria1stestingHER2-targetingagentsinUterineSerousCarcinomaorUterineCarcinosarcoma.C1inica1tria1s.govIdentifiersPhaseDrugDrugC1assStudyPopu1ationNCTO44823O92Trastuzumabderuxtecan(T-DXd,DS-8201a1ADC1oca11yadvanced,metastatic,orUnresectab1eendometria1cancerwithHER2o

14、verexpression(Cohort4)NCT042056302IrastuzumabADCHER2-expressingrecurrent,advancedorNCTO42351O11Duocarmazine(SYD985)metastaticendometria1carcinomaNCT024910992AfatinibTyrosineKinaseInhibitorPersistentorrecurrentHER2-posiHveUSCNCT052562252/3TrastuzumabZpertuzumabortrastuzumabwithcarbop1atin-pac1itae1Mo

15、noc1ona1antibodyPrimary,chemotherapy-naive,HER2-positiveendometria1serouscarcinomaorcarcinosarcomaNCT045859581T-DXd+o1aparibADCHER2-expressingmetastatic/Unresectab1ecancers,withdoseexpansionphase1imitedtoendometria1serouscarcinomaNCT051506911/2DB-1303ADCHER2-positiveadvancedso1idtumorUSC,uterinesero

16、uscarcinoma.*Activebasedoninformationprovidedonhttps:/ciinica1tria1s.gov/(accessed30June2023).表1.HER2靶向药治疗USC或UCS的临床试验酪氨酸激酶抑制剂其他小分子HER2靶向药物靶向HER受体细胞内酪氨酸激酶结构域。有几种这类药物，获得FDA批准用于治疗其他癌症，目前尚无这类药物获批用于治疗妇科恶性中瘤。拉帕替尼和奈拉替尼均为获批用于治疗HER2阳性乳腺癌的HER2酪氨酸激酶抑制剂。其尚未在妇科恶性肿瘤中得到临床研究，然而，有临床前证据支持在HER2过表达子宫浆液性癌中单独使用奈拉替尼或与奥拉帕利联用。阿法替尼是另一种小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2扩