最新：妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床应用指南（2023年版）.docx

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1、最新：妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床应用指南(2023年版)1背景腹月空热灌注化疗(hyperthermicintraperitonea1chemo-therapy,HIPEC)是一种治疗腹腔内肿瘤的手段，自1980年被首次报道以来，一直用于发生腹膜腔转移的消化道肿瘤患者。目前已有I级证据证实,HIPEC在治疗和预防胃癌、结直肠癌、腹膜假黏液瘤、腹膜间皮瘤等恶性肿瘤的腹膜种植方面具有良好的效果，特别对于腹膜假黏液瘤和恶性腹水的控制，HIPEC具有独特的优势1-3o妇科肿瘤治疗中使用HIPEC技术最早见于20世纪初4,1986年以来有学者开始研究卵巢癌的腹腔内热化疗，1999年首次报道热疗联合手术治

2、疗卵巢癌。晚期妇科恶性肿瘤多伴有腹腔转移和腹水，这一特点与消化道肿瘤相似,借鉴HIPEC在消化道肿瘤治疗中的经验来预防和治疗妇科恶性肿瘤的腹腔转移，已得到了越来越多的关注，其安全性和有效性也逐步得到证实。2017年中国妇科肿瘤专家遵循循证医学原则，对应用HIPEC治疗妇科肿瘤的证据进行了总结，并以此为依据制定了我国首部妇科恶曲中瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识，2019年修订公布了第2版50在共识的指导下，HIPEC技术在国内得到了稳步推广。此后，国内外多项针对HIPEC治疗妇科肿瘤的临床研究相继公布了结果,在这些证据基础上,美国、澳大利亚、法国和欧洲的学术团体针对HIPEC制定了共识和综合管

3、理规范60这些进展和规范化管理不但为进一步推动HIPEC技术的合理运用提供了有力帮助,而且还为解决H1PEC临床应用中的一系列问题提供了指导。2018年后,HIPEC在妇科肿瘤应用的高级别证据数量显著增加，国内研究者亦着眼于中国患者的特点开展了多项临床研究，为HIPEC在我国妇瘤临床实践中的应用提供了安全可行的治疗形式和方案。以此为基础，我们对2019版共识进行更新，并以妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床应用指南（2023年版）（简称指南）的形式,全面总结HIPEC在妇科肿瘤治疗中的证据、患者获益、存在的问题以及应用的注意事项。指南重点对近年来的新证据，尤其是基于中国患者和基于中国闭合式HIPEC（C

4、HIPEC）取得的证据进行了归纳总结，并对C-H1PEC治疗的时机、灌注管的护理、并发症的评估和处理进行了更新。专家组提倡在总结国内经验的基础上积极推动开展多中心研究，以期使中国妇科肿瘤患者更多地从H1PEC治疗中获益。本指南证据分级方法采用美国预防医学工作组（U.S.PreventiveServicesTaskForce）的分级方法：I级证据：至少1个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据。级证据：设计良好的非随机对照试验中获得的证据；设计良好的队列研究或病例对照研究（最好是多中心研究）;自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据；非对照试验结果差异明显时也可作为这一等级的证据。I级证据

5、：来自临床经验、描述性研究或专家委员会的权威意见。2 HIPEC的作用机制腹膜由单层间皮细胞、基底膜和5层纤维结缔组织组成，厚度约90mo腹膜腔是晚期妇科恶性肿瘤发生种植转移的主要位置。HIPEC预防和治疗肿瘤腹膜腔转移的可能机制包括7-8:（1）恶性肿瘤在43。C温度下持续1h即可出现不可逆损害,而正常组织可耐受47。C持续1ho因此,在合适的温度下,HIPEC可直接通过热效应杀死肿瘤细胞。（2）热效应可直接抑制DNA的复制、转录和修复，并在组织水平导致肿瘤血管血栓形成。（3）H1PEC治疗过程中的液体流动产生的剪切力可直接导致肿瘤细胞死亡，冲刷组织导致肿瘤细胞发生失巢凋亡。（4）高温可导致

6、肿瘤细胞膜、肿瘤血管通透性发生变化，降低肿瘤细胞对化疗药物的排泄率，增加肿瘤细胞中化疗药物的浓度。（5）腹膜屏障限制了腹膜对大分子药物的吸收，可延缓化疗药物的代谢，腹腔给药时腹膜腔内化疗药物的浓度是血浆中的201000倍，由此可增加腹腔内肿瘤病灶局部药物的作用浓度。（6）热效应可通过激活热休克蛋白的方式诱发自身免疫系统产生抗肿瘤效应、阻断血管新生、导致肿瘤细胞蛋白质变性。（7）体外实验发现,热效应可逆转肿瘤细胞对粕类药物的耐药性，还可导致肿瘤组织中BRCA-2蛋白表达水平显著下调，因此可能进一步提高多腺昔二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗卵巢癌的有效率。（8）热效应可通过干扰肿瘤细胞的代谢

7、、激活溶酶体、激活热产生热休克蛋白遏制肿瘤血管形成，直接杀死S期和M期细胞，而化疗药物主要作用于代谢活跃的M期细胞,由此HIPEC联合化疗可以产生协同效应。（9）HIPEC的最大组织穿透深度为5mm,而普通化疗药物的组织穿透深度3mm,由此HIPEC可增加某些药物在肿瘤深部的药物浓度。可见，在上述（7I（8）、（9）的基础上，HIPEC和化疗可产生协同效应。3 HIPEC用于妇科肿瘤治疗的临床依据HIPEC的本质是在精准恒温、循环灌注、充盈腹腔的基础上给予腹腔化疗。因此，HIPEC的效果建立在腹腔化疗有效的基础上。目前，在妇科肿瘤的治疗中，腹腔化疗主要用于晚期卵巢癌。已有充分的证据显示,腹腔化

8、疗可改善卵巢癌患者的预后（I级证据特别在美国妇科肿瘤组（GOG）172以及G0G172试验的2次分析中发现,腹腔化疗给卵巢癌患者带来的生存益处可持续至少10年；每增加1次腹腔化疗，卵巢癌患者的死亡风险可减少12%;对于接受满意肿瘤细胞减灭术的患者，腹腔化疗对复发和死亡风险的降低程度更为显著9-10o由于可显著改善患者的预后,美国国立综合癌症网络（NCCN）和国际妇产科联盟（FIGo）已将腹腔化疗作为满意肿瘤细胞减灭术后的晚期卵巢癌的一线治疗方式之HIPEC目前已逐渐应用于妇科恶性肿瘤,特别是晚期卵巢癌的治疗中。已有6项前瞻性研究（I级证据4项,级证据2项）证实，HIPEC用于妇科肿瘤是安全可行

9、的,其中4项研究证实了HIPEC的疗效，工级证据总结如下11-16o4项研究证实了HIPEC的疗效，1级证据总结如下11-16o2018年1月18日新英格兰医学杂志报道了首个HIPEC治疗晚期卵巢癌的多中心随机对照临床试验（ran-domizedcontro11edtria1jRCT;OVHIPEC;NCT00426257;I级证据）110研究者发现,对于接受新辅助化疗和满意间歇性肿瘤细胞减灭术的I期患者，与手术后常规静脉化疗组相比，常规静脉化疗加1次HIPEC（顺粕100mgm2三段式给药、40oCx90minx开放式）组患者的中位无复发生存时间和中位总生存时间分别延长了3.5个月和11.8

10、个月。两组治疗相关副反应和生存质量方面差异无统计学意义，均有90%以上的患者完成了整个治疗过程。2023年美国临床肿瘤学年会（AmericanSocietyofC1inica1Onco1ogy,ASCO）公布了OVH1PEC10年随访结果,结果显示，HIPEC对初治卵巢癌患者的益处持续存在，与仅接受间歇性肿瘤细胞减灭术的患者相比，间歇性肿瘤细胞减灭术联合HIPEC组患者的无复发生存时间（中位无复发生存时间：14.3个月vs.10.7个月，P0.001）和总生存时间更长（中位总生存时间：44.9个月vs.33.3个月，P=0.011）,HIPEC对总生存时间的改善更为持久和显著17o2023年韩

11、国研究者开展的NCT01091636（K-HIPEC;级证据）公布结果进一步证实了间歇性W瘤细胞减灭术后增加HIPEC的益处12o该项研究共纳入184例F1GOn1IV期接受满意肿瘤细胞减灭术的患者（107例接受直接肿瘤细胞减灭术、77例接受间歇性肿瘤细胞减灭术），结果显示，接受间歇性肿瘤细胞减灭术的患者,增加1次HIPEC（顺粕75mg/m2、41.5。90min、闭合式）可将中位无复发生存时间和中位总生存时间分别延长2.0个月和13.6个月。2023年国际妇科肿瘤年会NCT03448354（KGOG-3042;I级证据）公布了结果，在该项前瞻性队列研究中，196例接受满意间歇的中瘤细胞减灭

12、术的FIGOIV期卵巢癌患者进入研究者决定的非随机分组130研究者报道,增加HIPEC（紫杉醇175mgm2+顺粕75mgm2x闭合式或开放式、90min）可将患者的中位无复发生存时间延长8.7个月,未接受HIPEC的患者中位总生存时间为53.0个月，而HIPEC组患者在随访60个月时，仍有一半患者未发生死亡事件。值得注意的是,上述3项研究均显示,对于接受间歇性W瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者,单次HIPEC对降低复发风险的影响程度几乎一致,且对死亡风险的降低程度显著大于复发风险，提示患者种族和治疗方式的差异并不影响顺粕H1PEC对患者预后的改善程度。此外，上述研究均未发现HIPEC会增加肠屡等

13、并发症的发生率。Fi1is等18开展的荟萃分析进一步证实了上述结果（I级证据），间歇性肿瘤细胞减灭术联合HIPEC可将复发风险降低23%、死亡风险降低40%,不增加并发症的发生率。综合上述结果,对于接受间歇性W瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者,HIPEC的益处是明确的。对于直接接受初次肿瘤细胞减灭术的患者，K-HIPEC研究显示，接受直接肿瘤细胞减灭术后增加HIPEC未发现会改善预后,但该组患者数量有限。我国多中心回顾性研究提示（In级证据），C-HIPEC可将死亡风险降低36%（WeightedHR=O.64,95%Q0.500.82,P0.001）190我国研究者领衔开展的HIPEC-03（N

14、CT03373058;I级证据）研究将为评价直接接受初次肿瘤细胞减灭术后HIPEC的价值提供高级别证据。对于复发患者，NCT01767675（MSK-HIPEC;级证据）报道了粕敏感复发性患者接受二次肿瘤细胞减灭术联合HIPEC的疗效15o该研究为非随机前瞻性期研究,试验设计为pick-the-winner,两种干预手段为二次肿瘤细胞减灭术和二次肿瘤细胞减灭术联合HIPECo如果任何一种干预手段可将24个月无复发生存率由25.5%提高至40%,则认为该方法有应用价值。最终结果提示，两种干预手段的疗效均未达到预设目标,在进一步比较时，与二次肿瘤细胞减灭术相比，未发现手术联合HIPEC会改善粕敏感

15、复发性患者的预后。值得注意的是，该研究的目的不是为了比较二次肿瘤细胞减灭术和二次肿瘤细胞减灭术联合HIPEC孰优孰劣,样本量计算也未针对这一问题，因此，正如研究者强调，尚无法确定HIPEC对于粕敏感复发性患者是否无效。此外，该研究HIPEC采用的药物为卡粕,相应的药代学研究显示卡粕的渗透能力有限。2023年ASco大会中，NCT01376752报道了结果（CHIPOR;I级证据），证实对于接受二次肿瘤细胞减灭术的铀敏感复发性卵巢癌患者增加顺柏HIPEC可将腹膜腔复发风险降低29%、死亡风险降低31%,单次治疗即可将患者的中位生存时间延长5.8个月16oSpi1iotis等14开展的RCT（II

16、级证据）报道,对于初治后发生复发的晚期卵巢癌患者，与传统静脉化疗相比，HIPEC可显著延长患者的中位生存时间，在粕敏感复发性患者中尤为显著。Huo等20通过Meta分析对37项临床研究的结果进行了综合评估，结果显示:（1）与肿瘤细胞减灭术+化疗相比肿瘤细胞减灭术+HIPEC可显著改善卵巢癌患者的1年生存率，且这种益处可持续8年。（2）HIPEC并不显著增加并发症的发生率。（3）对于初治和复发患者，与肿瘤细胞减灭术+化疗相比，肿瘤细胞减灭术+HIPEC可提高患者1年、3年和5年生存率。综合现有回顾性研究得出的数据，初治时接受HIPEC的晚期卵巢癌患者，无复发生存时间为1224个月、总生存时间为4257个月；复发时接受H1PEC治疗的卵巢癌患者，无复发生存时间为1127个月、总生存时间为2863个月210现有回顾性研究存在样本量小、混杂因素多、缺少对照、