最新：前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.docx

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1、最新：前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识摘要前列腺癌的发病率和死亡率逐年升高，严重威胁男性健康。骨骼是前列腺癌最主要的转移部位,超过70%的晚期前列腺癌患者会发生骨转移和骨相关事件（SREs）。骨转移及其引发的SRES如脊髓压迫、病理性骨折等，严重影响患者的生活质量。在积极治疗原发病灶的同时，使用骨改良药物治疗骨转移预防SREs不可忽视。目前,前列腺癌骨转移尚无统一治疗方案，针对现阶段的诊疗现状，结合临床实践与国内外相关研究，中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会制定了前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2023版），以期为临床医师提供更为合理的前列腺癌骨转移多学科诊疗策略。

2、前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，发病率在世界范围内居所有男性恶性肿瘤的第2位。我国前列腺癌发病率的年增长率约为2.75%,2023年流行病学数据显示，前列腺癌已成为我国男性第6大常见恶性肿瘤，严重威胁男性健康。然而，前列腺癌的筛查和早期诊断在我国尚未全面普及，部分患者确诊时已处于晚期。尽管抗肿瘤治疗方法不断改进更新，晚期前列腺癌患者的生存时间有所延长,但仍有超过70%的晚期前列腺癌患者发生骨转移以及骨代谢紊乱引发的骨相关事件（Ske1eta1reIatedevents,SREsX有研究显示，41.9%的前列腺癌患者在确诊骨转移后2年内发生脊髓压迫、病理性骨折、骨转移灶相关的外放射治疗及外科手术

3、干预等SREs,SREs不仅降低患者的生活质量,还增加患者的经济负担和死亡率。因此，在积极治疗原发病灶的同时，如何降低SREs的发生率或延缓SREs的发生显得尤为重要。在这个过程中需结合患者的具体情况，采用多学科综合治疗(mu1ti-discip1inaryteamzMDT),给予最适合患者的个体化治疗方案。本共识的制定旨在规范前列腺癌骨转移的诊断和治疗，有助于为临床医师提供更为合理的前列腺癌骨转移多学科诊疗策略，以减少或延缓SREs发生，提高患者生活质量的同时降低其对抗肿瘤治疗的影响，延长患者生存时间。一、发病机制95%前列腺癌骨转移病灶为成骨性病变,5%为混合性病灶,单纯溶骨性转移较为少见

4、。前列腺癌成骨性骨转移表现为病理性的不规则骨小梁数目增加，同时骨吸收的标志物也增加，证明成骨性改变和溶骨性改变同时存在。1 .溶骨性改变：循环系统中的前列腺癌细胞经血行转移进入骨髓，肿瘤细胞因子刺激成骨细胞高表达核因子-KB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-B1igand,RANK1),RANK1与破骨细胞表面的核因子-KB受体活化因子(receptoractivatorofNF-B,RANK)结合而激活破骨细胞，降解骨基质造成溶骨性改变。骨质溶解释放转化生长因子B(transforminggrowthfactor-zTGF-)等生长因子，促进前列腺癌细胞生长，形成

5、恶性循环。因此，RANK-RANK1信号通路与前列腺癌肿瘤细胞骨内增殖、侵袭和迁移关系密切。临床研究证实，前列腺癌骨转移患者抑制溶骨后病理性成骨也得到了抑制。2 .成骨性改变：研究表明，前列腺癌细胞可能分泌增加成骨细胞活性的因子，包括BMPsxTGF-B、内皮素-1、成纤维细胞生长因子家族等，促进成骨细胞增殖和分化。当肿瘤细胞转移至骨骼时，可与羟基磷灰石(骨基质主要成分)混杂并大量富集于新病灶，引发以结构紊乱、形成不稳定的编织骨等一系列病理性的成骨，共同构成成骨性转移的特殊临床病理表现。二、临床表现前列腺癌骨转移好发部位依次为骨盆、脊柱，颅骨转移者较为少见；外周骨中，股骨发生转移的概率大于四肢

6、骨。绝大多数前列腺癌骨转移患者早期并无明显症状，部分患者疾病进展后可因骨痛、病理性骨折或肢体活动障碍就诊。脊柱骨转移灶可能引起脊髓压迫，患者可出现剧烈放射性疼痛，甚至引发截瘫；广泛骨转移的患者可同时伴有全身症状，如疲劳、消瘦、贫血、甚至全身多器官衰竭；伴有高钙血症的患者可累及全身多系统，包括神经系统、心血管系统、胃肠道消化系统、泌尿系统等，未及时纠正高钙血症的患者还可出现恶性W瘤恶液质症状。值得注意的是，虽然SREs在目前临床诊疗中常用来描述骨转移的临床表现，但SREs的概念始于骨改良药物的早期临床研究，仅作为评估药物治疗疗效的临床终点，包括病理性骨折、脊髓压迫、骨手术和骨放疗4种类型。骨手术

7、是指预防和治疗病理性骨折所行的手术治疗，骨放疗是指控制严重骨痛所行的骨放射治疗。SRES的概念和临床症状之间存在一定关联，如病理性骨折和脊髓压迫，即是骨转移的症状也是SREs旦如骨痛，虽然作为骨转移常见的临床表现，但由于其评估过程主观，且可在短期内控制，不宜作为临床研究的终点，因此不列为SREs之一。三、诊断早期诊断可及时预防和治疗SREs,减少或延缓SREs对患者带来的不利影响。当患者出现以下情况时，应怀疑是否出现骨转移：(1)骨痛或骨折；(2)脊髓或神经受压症状；(3)血碱性磷酸酶升高；(4)高钙血症。若初诊的前列腺癌患者G1eason评分8分或临床分期T3期,也可将其视为骨转移高危人群。

8、此外，前列腺癌骨转移还需要结合病史、症状、体征、影像学检查共同判断，当临床诊断有疑问时可进行活检。1.单光子发射计算机辅助断层显像(sing1ephotonemissioncomputedtomography,SPECT):SPECT铝-99(99mTc)-亚甲基二磷酸盐（methy1enediphos-phonate,MDP）全身骨显像是前列腺癌骨转移首选的筛查方法。前列腺癌骨转移多为成骨性改变，因此可呈现异常的放射性浓聚区，骨显象可为显著阳性，但良性骨病（如骨质退行性变、外伤、炎症反应）以及治疗过程中的反应性变化（闪烁现象）也可以表现为异常放射性浓聚，存在假阳性的可能。因此,SPECT可用

9、于骨转移的诊断，然而一些单纯通过SPECT无法明确诊断的还需结合其他影像学检查综合判断。2 .X线平片:X线平片对早期转移性骨肿瘤的检测灵敏度较低仅为44%50%因此，并不建议作为前列腺癌骨转移的早期筛查手段。但是可以对怀疑存在骨质异常或存在相关临床症状的患者进行进一步确认，判断骨质破坏程度或者是否有骨折，并根据骨质破坏程度评价病理骨折的风险。X线平片用于前列腺癌骨转移诊断尽管灵敏度低，但是由于X线平片的影像空间分辨率高，应用范围广泛，操作简便，价格低廉，辐射较小，因此仍然是诊断骨转移的主要检查方法。前列腺癌多为成骨性骨转移，转移瘤形成的病理性新生骨在X线平片上可能显示结节状或圆形病变，出现光

10、滑或不规则的边缘，有时为厚度不一的硬化边。3 .CT:CT检查是确定骨病变大小和评估骨皮质受累范围的较好的检测方法之一。CT对于SPECT检查阳性而X线平片阴性、出现局部症状、或有骨转移、MRI禁忌的患者尤其具有诊断价值，CT可准确显示骨质破坏范围及软组织肿块，诊断骨转移瘤并对骨质破坏程度进行评价。怀疑脊髓受累时，对脊柱进行CT检查,通过测量椎弓根和(或)椎体后壁来评估椎体的稳定性。对于需要骨活检的病灶，CT引导下病变处穿刺活检，可提高骨转移病灶穿刺活检部位的准确性及操作的安全性。增强CT可清晰显示骨转移瘤的血供情况及其与临近血管的关系，判断脊柱的转移瘤是否突入椎管。4 .MRI:MRI的灵敏

11、度优于SPECT,对于骨髓腔内早期转移灶的诊断具有较高的准确性，可作为评价骨转移骨髓浸润的首选工具。同时，乂口能够准确显示骨转移灶侵犯的部位、范围以及周围软组织受累的情况，对骨转移的诊断有较高的灵敏度和特异度。伴有脊柱神经压迫症状的患者可首选MR1检查，怀疑骨转移但全身骨显像和CT均不能确定时，也可进行MR1检查。5 .正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontomography/computedtomographyzPET-CT):PET-CT可较灵敏地显示骨髓微转移灶,早期诊断骨转移病变，可将PET-CT作为SPECT后的进一步检查手段。不同的显像剂对于骨转移病灶的诊断十

12、分重要，直接决定了检查的灵敏度和特异度。胆碱PET-CT是目前针对前列腺癌检测应用最广泛的显像手段。细胞发生恶变和快速分裂时，胆碱激酶的活性增加，胆碱大量生成，与正常组织部位形成区分，以此对前列腺癌进早期诊断和鉴别。应用放射性同位素IIC和18F标记的胆碱PET-CT功效类似,两者均显著优于18F-脱氧葡萄糖(18F-f1uorodeoxyg1ucose,18F-FDG),可弥补18F-FDG的不足，对溶骨性病变检出的灵敏度高于成骨性病变。11C胆碱示踪剂用于前列腺癌病灶定位和疾病分期中时同样具有一定的局限性,即对于直径5mm的结节有很好的灵敏度,但对于较小的结节,其灵敏度仅为4%o目前,68

13、Ga-前列腺特异性膜抗原(68Ga-prostate-specificmembraneantigen,68Ga-PSMA)PET-CT已获得美国食品药品监督管理局(FOOdandDrugAdministration,FDA)审批，适用于疑似前列腺癌转移、且通过手术或放射治疗可能治愈的患者,以及基于血清PSA水平升高而怀疑前列腺癌复发的患者。但对中高危前列腺癌诊断、邻近组织侵犯及转移灶探测、初分期评估方面的相关证据和报道较少，有待进一步研究。对于各种影像学检查的选择,ECT作为初筛检查，X线、CT可以明确有无骨质破坏，MR1可直接确定转移骨肿瘤浸润范围,且有助于了解骨转移灶对周围软组织的影响，以

14、及脊柱稳定性，PET-CT优于上述检查的价值有待进一步研究。临床上各种诊断方法应该合理应用，必要时应通过骨活检取得病理诊断。6 .骨穿刺活检：病理学是诊断肿瘤骨转移的金标准，但不是所有的骨转移瘤患者均需要骨穿刺活检。骨穿刺活检为有创性检查，对于多发骨转移或同时伴有其他器官转移的病灶，影像学检查已经明确提示存在骨质破坏的患者不必常规进行。但当SPECT全身骨显像检查发现孤立性骨病灶，怀疑为骨转移,且影像学检查显示无骨质破坏征象的患者，需通过骨穿刺活检病理检查以确定是否有骨转移。对于去势抵抗性前列腺癌患者，若影像学提示有骨转移时，也可在后续治疗前进行病灶的穿刺活检以取得病理标本，一方面帮助明确诊断

15、，一方面组织可用于后续的分子检测。7 .骨代谢标志物(bonemarkers,BMs):BMs如碱性磷酸酶等可反映骨的代谢状况，当肿瘤骨转移时，骨的重塑过程明显加快，骨代谢率增高,骨代谢指标的改变往往明显早于影像学所发现的形态学改变。有研究显示,BMs可用于早期肿瘤骨转移的诊断及疾病进展的监控,对于肿瘤骨转移的患者，高BMS浓度与病理性骨折、疼痛、骨受累数量和总体生存率有关。但是，BMs的特异度和灵敏度仍然较低,在良，性疾病中也会出现不同浓度的升高，因此尚不建议用于骨转移的确诊。四、治疗预防和减少SREs的发生,缓解骨转移灶导致的疼痛才是高患者生活质量，是治疗前列腺癌骨转移的目标。骨转移的诊疗

16、需泌尿外科、骨科、放疗科和肿瘤内科等多学科专家协作。对多发骨转移合并内脏转移者，以全身治疗为主，必要时加用局部治疗或者镇痛药物以减轻症状。局部治疗方式的选择应以无创或微创为主，以尽量不中断全身治疗为原则。多学科团队管理已成为恶，的中瘤患者管理的常规方法，是指多学科进行有效联系形成多学科治疗体系，为泌尿生殖W瘤患者提供全流程的医疗决策和健康管理方案，包括早期诊断以及针对疾病各阶段制定治疗计划、随访、预防、和管理诊疗相关的并发症，最终改善患者预后和生活质量。(-)骨改良药物治疗推荐地舒单抗和双瞬酸盐用于前列腺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方面，患者均可从治疗中获益。美国国立综合癌症网络(Nationa1comprehensivecancerNetworkyNCCN)指南及中国临床肿瘤学会前列腺癌指南等国际权威指南均推荐去势抵抗性前列腺癌发生骨转移时,加用地舒单抗或嗖来瞬酸。1 .双瞬酸盐类药物双瞬酸盐有较强的骨亲