2023早发性卵巢功能不全的遗传学病因.docx

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1、2023早发性卵巢功能不全的遗传学病因早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)的发病具有家族遗传性，高达30%的特发性POI患者存在早绝经家族史11并且，POI在遗传学上存在着高度异质性。随着全外显子测序技术、全基因组测序等测序技术的不断发展，越来越多的基因被证实与POI的发病有关。早期发现POI的遗传学病因并揭示其分子机制，在临床上对该病的风险预测具有重要意义。1 X染色体异常和基因缺陷POI相关基因缺失或断裂会影响X染色体失活、减数分裂中染色体配对，从而影响卵巢发育。研究发现，在所有性腺发育不良的患者中，约50%的核型为45zX0,25%的核

2、型为X染色体嵌合型或结构异常。其中，对引起卵巢功能衰竭的45,X046,XX/47,XXX等嵌合型的研究发现,X染色体的数量与卵巢功能存在明确的相关性。另有学者对POI患者X染色体长臂缺失或易位进行了研究，提出X染色体长臂Xq21-Xq25区域对卵巢功能至关重要；还有研究将其中Xq26-Xq27定义为POH基因，将Xq13-Xq21定义为P0I2基因，这两段基因或染色体末端的缺失，都会造成不同程度的卵巢功能衰竭表型。有研究将Xq21区域与11个断裂点有关的15Mb的片段进行了分析，鉴别出8个基因与卵巢功能有关，但亦报道了1例P0I2基因有断裂但卵巢功能正常，提示不是所有该区域的中断都会引起卵巢

3、功能减退。目前关于X染色体上与POI有关的候选基因有以下几种。1.1 脆性X智力低下1基因(fami1iarmenta1retardation1gene,FMR1)FMR1定位于Xq27.3,是伴发脆性X染色体综合征(fragi1eXsyndrome)的PO1患者的前突变基因。FMR1基因5端非翻译区具有三核昔酸CGG多态性重复序列，正常重复数目为550个，当重复数目为50200个时被定义为前突变；当重复数目大于200个时被定义为完全突变，此时CGG重复序列及相邻的CpG岛均发生了DNA甲基化，甲基化DNA结合蛋白直接抑制了启动子，使FMR1基因不表达，从而诱发脆性X染色体综合征的相关临床症状

4、。目前研究表明，FMR1的前突变与Po1相关，大约11%14%家族性POI病例和2%6%的散发性POI病例存在FMR1前突变。另外，FMR1等位基因的多重关联研究提示灰色区域和正常范围FMR1前突变，如CGG重复数目36个、4158个、4554个和35-54个可能与POI发病相关。FMR1CGG重复的分布也存在种族差异，亚洲的PO1患者较少携带FMR1前突变20FMR1前突变在中国女性中的致病作用存在争议。有研究表明，中国PO1患者的前突变携带者患病率常低(T,p.P186S),但暂无功能性研究证实其对卵巢功能的有害影响6o1.4 X染色体失活特异性转录本(X-inactivation-spe

5、cifictranscript,XIST)XIST定位于Xq13oX染色体失活在正常人群中是随机发生的，但在POI家族史的女性中，则表现为失活方式的极端不平衡。有研究在2个独立的POI家族中发现有9例女性患者的XIST最小启动子发生突变，表现出携带这种基因突变的X染色体优先失活表型，提示XIST表达异常与X染色体失活之间存在相关性。人类XIST的突变可能导致对卵巢发育极其重要的单基因剂量不足，或造成减数分裂的失败，启动细胞程序性死亡，最终导致卵细胞的衰竭。另有学者通过文献检索进行了1项X染色体失活偏倚与PO1发病相关性的Meta分析提示两者并无明显相关幽701.5 DIADIA(di叩hano

6、us)基因定位于Xq22,属于果蝇黑色素透明基因的人类同源体。研究发现，果蝇DIA突变型等位基因影响精子和卵子的发生从而导致不孕，在雌性中还可出现卵细胞分化的改变。人类DIA基因表达的蛋白属于FH1FH2(forminghomo1ogy)蛋白家族，该家族参与细胞极化、细胞分裂、月儿动蛋白骨架调节的形态发生，这些生物学过程都是发育早期所必需的。有学者在1个POI家族中发现1例X染色体与12号染色体的平衡易位t(X;12)(q21;p1.3),该易位导致DIA基因上存在断裂点,提示DIA基因突变可能影响卵细胞增殖。1.6 FRAXEFRAXEfragi1esite,fo1icacidtype,ra

7、rezfra(X)(q28)E又称FMR2(fami1iarmenta1retardation2gene),定位于Xq28,高表达于脑、胎盘、肺等组织器官中，与智力低下和肿瘤发生有关。有学者对209例PoI患者进行了筛查，发现3例有不多于11个重复序列的FRAXE等位基因增多是由于与FRAXE有关的FMR2基因缺失造成的。POI人群中FMR2基因缺失的比例为1.5%,明显高于正常人群中的比例004%.因此认为，FMR2的缺失影响了其自身或其相邻基因的表达，可能是POI发病的重要原因之一。1.7 雄激素受体(androgenreceptor,AR)AR定位于Xq12,参与性别分化和生育。在卵巢中

8、，AR在发育中的卵泡中表达，尤其是颗粒细胞层。动物实验证实，雌性小鼠缺乏AR会导致POI样表型及许多卵泡发育的重要基因的表达紊乱，表明正常的卵泡发生需要AR介导的雄激素作用。研究显示，AR基因1号外显子中CAG重复长度可能与POI的发生相关，期待进一步研究证实802常染色体异常和基因缺陷常染色体异常与POI的相关性报道并不多见。曾有18和13-三体综合征的PO1病例报道另有研究报道了2个家系3号染色侬3q22-q23)区域的缺失与I型睑裂狭小(b1epharophimosis-ptosis-epicanthusinversussyndrome,BPES)伴发卵巢早衰有关。睑裂狭小综合征是一种常

9、染色体显性遗传性疾病，对睑裂狭小综合征进行基因定位和致病基因突变分析，发现叉头框家族基因12(forkheadbox12,F0X12)是其致病基因。FOX12基因不同的突变将引起2种不同的临床表现类型，其中I型患者表现为眼睑畸形伴女性患者卵巢功能早衰和不孕。有学者在芬兰家系的数例原发性闭经妇女中，鉴别出2号染色体(2p21)上FSH受体的第7个外显子上的基因点突变与卵巢功能衰竭有关。另有研究发现，男性性早熟的家系中同样定位在2p上的黄体生成素(1H)受体基因发生突变,其中有1名女性家族成员表现为卵巢功能衰竭。2.1 生殖有关的重要的酶变异半乳糖血症患者因半乳糖磷酸尿苗转移酶缺陷，半孚廉及其代谢

10、产物在体内堆积，出现肝细胞、眼、肾和神经系统的损害。研究发现70%80%的半乳糖血症妇女由于半乳糖过多，影响生殖细胞向生殖崎迁移，导致卵子数目减少，从而诱发POIe17螃化酶及17,20碳链裂解酶等是性激素合成中非常重要的苗体激素合成关键酶，其突变会导致性激素合成障碍，性激素水平低下。2.2 卵巢功能相关的基因变异2.2.1 FSHR卵泡刺激素/卵泡刺激素受体(fo11ic1estimu1atinghormone/fo11ic1estimu1atinghormonereceptor,FSH/FSHR)信号通路参与调节卵泡生长、雌激素产生和卵母细胞成熟。FSHR突变是PO1病因分析中的第1个常染

11、色体突变。早年通过75例原发性或继发性闭经病例研究,在FSHR的G蛋白受体的细胞外部分发现了纯合突变，该突变导致结合和信号转导能力显著降低91在芬兰人群中，FSHR的c.566CT突变的频率为0.96%10o对中国192例散发性POI患者和192名对照组妇女研究显示，在Po1患者中鉴定出2种杂合错义变体：c.793AG(p.M265V)和c.1789CA(p.1597I);进一步功能研究表明,2种突变体均可在细胞表面表达而p.1597I与野生型FSHR相比膜电位降低;且FSH诱导的CAMP产生和ERK1/2磷酸化降低。此外，在POI组和对照组中均鉴定出2个单核甘酸多态性(SNP),分别为rs1

12、394205(c.-29GA)和rs140106399(c.*111TC)z两组基因型和等位基因分布差异均有统计学意义，提出突变或SNP导致的FSHR功能障碍参与了POI的发病1112.2.2 FIG1AFIG1A(fo11icu1ogenesisspecificbH1Htranscriptionfactor)定位于2p13.3,为生殖细胞特异性的碱性螺旋-环-螺旋(bH1H)转录因子，在原始卵泡的形成和协调透明带基因的表达中起关键作用。Zhao等12对100例中国PO1患者进行基因突变筛查,在4例患者中发现了3种变异，进一步通过酵母双杂交试验的功能分析发现，p.140de1N突变破坏了FIG

13、1A与TCF3螺旋-环-螺旋(H1H)结构域的结合。最近，研究者对113例中国特发性PoI患者和100名健康对照者进行F1G1A变异研究,在PO1患者中发现了3种不同的FIG1A突变,2例患者携带错义突变c.11CA(p,A4E),另外2例患者分别携带错义突变c.625GA(p.V209I)和c.84CA(p.D28E荧光素酶报告基因检测表明，FIG1A突变的个体ZP1.ZP2和ZP3的转录活性显著降低。进一步通过染色质免疫共沉淀法证实，FIG1A突变导致其与ZP1、ZP2和ZP3启动子的结合显著降低131以上结果均提示，FIG1A基因突变可能与POI发生发展有关。2.2.3 新生儿卵巢同源盒

14、基因（newbornovaryhomeoboxgene,NOBOX)NOBOX定位于7q35,是一种卵母细胞特异性同源盒基因，在早期卵泡发生中发挥关键作用。研究发现，NOBOX缺乏会破坏早期卵泡发生和卵母细胞特异性基因表达。NOBOX缺乏加速了产后卵母细胞的丢失，并抑制原始卵泡向生长卵泡的转变141在NOBOX敲除的雌性小鼠中，卵泡被纤维组织取代，其方式类似于女性的非综合征型卵巢功能衰竭。另有动物研究显示，NOBOX缺陷小鼠POI的发生是由于胚胎发育过程中体细胞和生殖系统成分之间的错误信号传导所致15有学者2007年报道了NOBOX突变与白人女性PO1相关16,且在高加索和非洲血统的2个大型PO1队列验证中新的NoBoX突变患者分别占6.2%和5.6%o在中国POI患者中发现了NO